先天性ケトン体代謝異常症の分子病態-原因遺伝子群の基礎的検討を中心に-

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16591019
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 深尾 敏幸 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70260578)
• Keywords: チオラーゼ / CoA transferase / 先天性代謝異常症 / ケトン体代謝 / メチレーション / Alu配列 / nonsense-mediated RNA decay / 3次構造

Research Abstract

HMG-CoA synthase欠損症は非ケトン性低血糖発作を主症状とし,有機酸分析では特徴的な所見はなく,また酵素診断は非常に難しいためこれまで診断されてこなかった.HMG-CoA synthase遺伝子の配列があきらかになったので,ゲノムDNAからのPCR/ダイレクトシークエンスで遺伝子診断する方法を確立した.Succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase(SCOT)欠損症においてはSCOT遺伝子のプロモーターの肝臓特異的発現抑制機構の解明のため、ヒト肝臓由来細胞およびHeLa細胞、マウスでは実際の肝臓、心臓のSCOT遺伝子プロモーター領域のCpG islandsのメチル化の状況を調べたところSCOT遺伝子の発現していない肝臓由来細胞や肝臓においても、HeLa細胞や心臓と同様にメチル化がほとんど起きていないことが明らかになった。またSCOT欠損症患者で、エクソン6の最後の1塩基のG>A置換による2エクソンスキップ(エクソン6、7スキップ)がどのような機序で生じるのかについて核のheteronuclear RNAの解析を行い、多くのtranscriptsはエクソン6単独スキップであるが、細胞質でNonsense mediated RNA decayのためこのエクソン6単独スキップRNAは少なくなり、ほとんど核では検出されない2エクソンスキップのmRNAが優位になっていることが明らかとなった。チオラーゼ欠損症においてはヒト細胞質チオラーゼの3次構造決定をフィンランドの共同研究者とともに行った。これによりチオラーゼ反応のメカニズムをかなり詳細に明らかにすることができた。またチオラーゼ欠損症においてエクソン2-4を含む遺伝子欠失がAlu配列間で生じていることも明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of the Atm promoter in vivo. (2006)
  • Author(s): Gueven N, Fukao T, Luff J, Paterson C, Kay G, Kondo N, Lavin MF.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer 45 Pages: 61-71
• [Journal Article] A common variable immunodeficient patient who developed acute disseminated encephalomyelitis followed by the Lennox-Gastaut syndrome. (2005)
  • Author(s): Kondo M, Fukao T, Teramoto T, Takahashi Y, Okamoto H, Kondo N
  • Journal Title: Pediatr Allergy Immunol. 16 Pages: 357-360
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Questionnaire-based study on the relationship between pet-keeping and allergic diseases in young children in Japan. (2005)
  • Author(s): Fukao T, Fukutomi O, Hirayama K, Teramoto T, Kaneko H, Kondo M, Matsui E, Kondo N.
  • Journal Title: Allergol International 54 Pages: 521-526
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] High resolution crystal structures of human cytosolic thiolase (CT). A comparison of the active sites of human CT, bacterial thiolase, and bacterial KASI (2005)
  • Author(s): Kursula P, Sikkila H, Fukao T, Kondo N, Wierenga RK
  • Journal Title: J Mol Biol 347 Pages: 189-201
• [Journal Article] Two novel mutations in mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency (2005)
  • Author(s): Mrazova L, Fukao T, Halovd K, Gregova E, Kohut V, Pribyl D, Chrastina P, Kondo N, Pospisilova E
  • Journal Title: J Inherit Metab Dis 28 Pages: 235-236
• [Journal Article] Characterization of T-cell clones specific to ovomucoid from patients with egg-white allergy. (2005)
  • Author(s): Kondo M, Suzuki K, Inoue R, Sakaguchi H, Matsukuma E, Kato Z, Kaneko H, Fukao T, Kondo N
  • Journal Title: J Investig Allergol Clin Immunol 15 Pages: 107-111
• [Journal Article] IL-12B promotor polymorphism associated with asthma and IL-12B transcriptional activity. (2005)
  • Author(s): Tatebayashi K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Kasahara K, Kondo N.
  • Journal Title: Allergol International 54 Pages: 345-349
• [Journal Article] A novel single-nucleotide substitution, Glu 4 Lys, in the leukotriene C4 synthase gene associated with allergic diseases. (2005)
  • Author(s): Yoshikawa K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Inoue R, Teramoto T, Shinoda S, Fukutomi O, Aoki M, Kasahara K. Kbndo N.
  • Journal Title: Int J Mol Med 16 Pages: 827-831
• [Journal Article] Leaky phenotype of X-linked agammaglobulinaemia in a Japanese family. (2005)
  • Author(s): Kaneko H, Kawamoto N, Asano T, Mabuchi Y, Horikoshi H, Teramoto T, Matsui E, Kondo M, Fukao T, Kasahara K, Kondo N
  • Journal Title: Clin Exp Immunol. 140 Pages: 520-523
• [Journal Article] Mutational and structural analysis of Japanese patients with mucopolysaccharidosis type II. (2005)
  • Author(s): Kato T, Kato Z, Kuratsubo I, Tanaka N, Ishigami T, Kajihar J, Sukegawa-Hayasaka K, Orii K, Isogai K, Fukao T, Shimozawa N, Orii T, Kondo N, Suzuki Y.
  • Journal Title: J Hum Genet 50 Pages: 395-402