2005 Fiscal Year Annual Research Report
siRNAを用いた新しいケロイドの遺伝子治療の開発
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16591791
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| Research Institution | HOKKAIDO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
佐々木 了 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (40301907)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 有平 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70271674)
小山 明彦 北海道大学, 病院・助手 (70374486)
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| Keywords | ケロイド / siRNA / TGF-β1 / マクロファージ遊走阻止因子(MIF) / 遺伝子治療 / PGE_2 / cAMP |
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| Research Abstract |
われわれは、ケロイド、肥厚性瘢痕の病態に関わる各種タンパクの発現を遺伝子レベルで阻害することで、その病態の進行を根本から抑制できれば、新しい有効な治療法の開発につながると考えた。
まず、ケロイドの線維芽細胞過剰増殖と細胞外基質過剰産生成因に深く関わるサイトカインとしてかねてより報告されてきたTGF-β1,MIFに対して、実際にケロイド線維芽細胞にTGF-β1とMIFをターゲットとしたsmall interfering RNA (siRNA)をlipofectin法によって遺伝子導入すると、ケロイド線維芽細胞の増殖や細胞内のI型コラーゲンのmRNAの転写が抑制されることを確認した。これによりTGF-β1とMIFをターゲットとしたsiRNAを用いたケロイド治療の有用性が示唆された。
また、アラキドン酸代謝の最終産物の一つであるPGE_2が肺線維芽細胞のコラーゲン産生を抑制するという過去の報告に基づき、PGE_2の皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン抑制効果の有無を検討した。結果、ケロイド線維芽細胞では正常線維芽細胞細胞に比較してPGE_2のコラーゲン抑制効果が減弱していた。その原因は、PGE_2のreceptorのひとつであるEP2 receptorの発現がケロイド線維芽細胞で低下しているためであることを示した。そこで、PGE_2のsecond messengerであるcAMPを上昇させるForskolin (cAMP activator)をケロイド線維芽細胞に作用させるとコラーゲン産生を濃度依存性に抑制することを明らかにした。これにより、cAMP製剤を用いた新たなケロイド治療の可能性が示唆された。
今後、siRNAやcAMP製剤を用いた複合的ケロイド治療の開発が有用であると考えられる。
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