O^6メチルグアニンDNA傷害による細胞死誘導の作用機作:MSH2タンパクとMLH1タンパク質の役割

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16591902
• Research Institution: Fukuoka Dental College
• Principal Investigator: 伊東 理世子 福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (10140865)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高木 康光 福岡歯科大学, フロンティア研究センター, 助教授 (20212003)
• Keywords: ミスマッチ修復 / O^6-メチルグアニン / アルキル化剤 / 細胞死 / 抗がん剤

Research Abstract

本研究は、ミスマッチ修復(MMR)機構の初期に働くMLH1とMSH2蛋白質が持つ、異常塩基O^6mGが引き起こす細胞死における作用機作を、KOマウス由来の様々な細胞を用いて明らかにするのが目的である。
(成果1)Mgmt^<-/->Mlh1^<+/->間マウスおよびMgmt^<-/->Msh2^<+/->マウス間の交配から得られる胎児より、合計6種類(Mgmt^<-/->Mlh1^<+/+>,Mgmt^<-/->Mlh1^<+/->,Mgmt^<-/->Mlh1^<-/->,Mgmt^<-/->Msh2^<+/+>,Mgmt^<-/->Msh2^<+/->,Mgmt^<-/->Msh2^<-/->)の線維芽細胞を収集しつつある。このうちいくつかのものについては、継代を続け不死化した細胞も樹立しつつある。このような初代細胞や自然形質転換細胞が示すアルキル化剤に対する応答を、これまでに使用してきたlargeT抗原による形質転換株細胞の示すそれと比較する。
(成果2)これまではアルキル化剤として化学発がん剤であるMNUを用いて研究を進めてきた。一方、アルキル化剤の持つ強力な致死作用を利用した抗がん剤は臨床現場で広く使われているが、その致死作用のメカニズムには不明な点が多い。そこでメチル基を転移する抗がん剤ダカルバジンとクロロエチル基を付加する抗がん剤ACNUを研究対象に取り上げ、その作用機構をMMR系の視点から解析中である。これまでに、ダカルバジンによる細胞死にはMMR系が関与するが、ACNUの致死作用にはMMR系は無関係であることを示すデータが得られている。今後は各々の抗がん剤が示す作用機作の違いを細胞死と突然変異誘導の2つの視点より詳細に解析して行く。