2019 Fiscal Year Annual Research Report
次世代タンパク性医薬品開発に向けた反応システム系の開発と展開
| Project/Area Number |
16H02611
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokushima |
|---|
Principal Investigator |
大高 章 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (20201973)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 孝司 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (00184656)
真板 宣夫 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 准教授 (00404046)
広川 貴次 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究チーム長 (20357867)
原 孝彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 分野長 (80280949)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | チオエステル / 配列選択的反応 / タンパク質修飾 / カルボキシペプチダーゼ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク性医薬品の創製において、タンパク質の修飾反応の重要性が増大するとともに、反応選択制の向上が望まれている。そのような状況下、本基盤研究ではタンパク質中の天然配列の配列選択的なチオエステル変換法の開発およびその応用展開研究を手がけてきた。なお、チオエステルはタンパク質修飾の起点となる有用な官能基である。さて、従来までの研究を通じてNi金属を利用する手法ならびに特定のシステイン残基のみをシアノ化する手法の開発を行い、ペプチドレベルにおいて十分適用可能であることを示してきた。しかし、これらの方法論には種々の問題があることが判明し、28、29年度に見出したカルボキシペプチダーゼによるヒドラジド化反応とこれに続く特定配列の自己編集反応の応用についてさらなる研究を展開した。その結果、天然配列のC末端に、Xaa-Cys-Pro-Leu-OH配列を導入し、まず、これをヒドラジン存在下で酵素処理するとXaa-Cys-Pro-NHNH2に変換され、これを化学反応によりXaa-Cys-Pro-SR体にすると、自発的な2残基遊離反応が進行し、目的とするチオエステル体(Xaa-SR)に効率的に変化するすることを見出した。しかしながら、Xaaのアミノ酸の種類によっては、今だ過剰反応の抑制が困難であったり、一方場合によっては反応が遅いことが観察された。種々の解決法を模索したところ、Cys-Pro繰り返し配列を３つ程度導入することでXaaの種類によらずチオエステル化が可能であることを見出した。本研究成果を天然型発現タンパク質への応用を目指し本法の可能性を検証し、薬物運搬体としてその利用が注目されている血清アルブミンの選択的修飾を達成した。
|
| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
[Journal Article] Development of a 1,3a,6a-triazapentalene derivatives as a compact and thiol-specific fluorescent labeling reagent2020
Author(s)
Atsushi Nakayama, Akira Ohtani, Tsubasa Inokuma, Daisuke Tsuji, Haruka Mukaiyama, Nakayama Akira, Kouji Itou, Akira Otaka, Tanino Keiji and Kosuke Namba
-
Journal Title
Communications Chemistry
Volume: 3
Pages: 1-9
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] 天然マクロライドの全合成が拓く新規多発性骨髄腫治療薬2019
Author(s)
浜田 麻衣, 森崎 巧也, 中山 淳, 寺町 順平, 辻 大輔, 重永 章, 山本 武範, 篠原 康雄, 大髙 章, 伊藤 孝司, 安部 正博, 難波 康祐
Organizer
創薬懇話会2019 in 秋保
-
-
-
-
-
-
