2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of MT1-MMP-dependent molecular pathways in the diversity and transformation of hepatocellular carcinoma
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16H04695
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
清木 元治 金沢大学, 医学系, 特任教授 (10154634)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
滝野 隆久 金沢大学, GS教育系, 教授 (40322119)
金子 周一 金沢大学, 医学系, 教授 (60185923)
越川 直彦 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (70334282)
坂本 毅治 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (70511418)
山下 太郎 金沢大学, 附属病院, 准教授 (90377432)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肝細胞がん / がん幹細胞 / EpCAM / CD90 / MT1-MMP / HIF-1 / ラミニン / Mint3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞がんの多様性をがん幹細胞マーカーに着目して検討した。上皮間葉転換の性質を有するCD90陽性細胞では、EpCAM 陽性細胞に比し、MT1-MMP遺伝子発現、免疫チェックポイント分子であるPD-L1、PD-L2の遺伝子発現が高い。上皮間葉転換とMT1-MMPの活性化、免疫監視機構からのエスケープ現象との関連が示唆された。肝がんの腫瘍マーカーとして知られるAFPやPIVKA-IIはEpCAM陽性がん細胞で発現が高く、CD90陽性がん細胞ではMT1-MMPの基質であるラミニンγ2単鎖（Ln-γ2m）の高い発現が観察され、Ln-γ2mは新たな腫瘍マーカーとなる可能性が示された。一方で、上皮間葉転換を制御するTWIST1、SNAI1の遺伝子発現を抑制したところ、CD90、PD-L1, PD-L2の遺伝子発現変化は認められなかった。また、PDGF-CTg/TP53-/-マウスから肝がん細胞株を3種類作成し、C57/BL6における生着能を有するEpCAM陽性肝がん細胞株、CD90陽性肝がん細胞株の作成に成功した。これらの細胞は抗PD-1抗体治療に対し抵抗性を示した。浸潤能が高い生細胞を分別回収できるアッセイ装置を開発し、MT1-MMP発現と浸潤の関係を調べたところ、正の相関が確認できた。
MT1-MMP発現はHIF-1の活性化を誘導するが、その実行に関わるMint3は肝がんを含む肝臓組織細胞で広範に発現している。Mint3発現のノックダウンは肝がん細胞の幹細胞性には影響を与えなかったが、肝がんPDXモデルにおけるMint3ノックダウンはMT1-MMPノックダウンと同様に造腫瘍能を抑制した。また、PDGF-C Tg肝発がんモデルマウスへのMint3 siRNA投与ではコントロールに比べ有意に肝がんの発症が抑制された。一方、肝がん細胞の幹細胞特性への影響は見られなかった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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