2017 Fiscal Year Annual Research Report
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16H05088
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
北川 裕之 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (40221915)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | コンドロイチン硫酸 / プロテオグリカン / カドヘリン / ガンの転移 / エンドサイトーシス / 乳ガン / β-カテニン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞の浸潤は、がん細胞と標的組織の細胞外マトリクス (ECM) が結合することにより始まり、この過程で ECM からがん細胞に種々のシグナルが入力される。それゆえ、がん細胞の浸潤を制御するシグナルの入力に関わる ECM 分子の同定と入力されたシグナルによってがん細胞内で起こる事象を理解することが重要である。今回、我々は ECM 成分の一つ、コンドロイチン硫酸 (CS) によって高転移性の basal-like 型乳がん細胞株 BT-549 細胞の浸潤が促進することを見出した。BT-549 細胞の表面には N-カドヘリンが存在し、この分子に CS が結合すると、カベオラ依存的に N-カドヘリンが細胞内に取り込まれた。取り込まれた N-カドヘリンはプロテアーゼにより膜近傍で切断され細胞質ドメインが遊離した。この遊離した細胞質ドメインにはβ-カテニンが結合しているため、これらが核へ移行するとβ-カテニンによる転写が活性化すると考えられた。実際、β-カテニンの下流でマトリクスメタロプロテアーゼ9 遺伝子の発現が上昇し、BT-549 細胞の浸潤が促進した。このようなエンドサイトーシスを介する N-カドヘリン/β-カテニン経路の活性化による浸潤能の上昇は、外来性 CS の添加により促進され、逆に CS の主要な合成酵素の一つ、コンドロイチン 4-O-硫酸基転移酵素-1 (C4ST-1) のノックアウトにより抑制された。これらの結果から、がん細胞が組織に浸潤しようとする際、がん細胞は宿主側の CS 及びがん細胞自身がつくる CS を利用して浸潤能を高めている可能性が示唆された。したがって、C4ST-1 によって合成される CS は basal-like 型乳がんの治療標的になる可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コンドロイチン硫酸鎖のN-カドヘリンを受容体とする乳がんの転移促進機構が解明できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、最近新たに見出したコンドロイチン硫酸鎖の神経突起伸長に関わる受容体の解析と、以前から作成していたコンドロイチン硫酸鎖の合成に関わる様々な酵素遺伝子の欠損マウスを用いて、コンドロイチン硫酸鎖の構造変化と機能の解析を行い、統合失調症などの疾患の発症に関わる“疾患糖鎖”を糖鎖構造・生合成の面から明らかにしていく。
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Research Products
(35 results)
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[Journal Article] Synthesis of chondroitin sulfate CC and DD tetrasaccharides and interactions with 2H6 and LY111.2018
Author(s)
Matsushita, K., Nakata, T., Takeda-Okuda, N., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Tamura, J.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: 26
Pages: 1016-1025
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] FLUORESCENCE QUENCHING INDUCED BY SEQUENTIAL ADDITION-AROMATIZATION OF A BODIPY-CONTAINING DIENYLIMINE WITH THIOLS2017
Author(s)
Takeda, N., Ueda M., Mori, N., Miyoshi, T., Shimoda, M., Uno, Y., Kitagawa, H., Emoto, N., Mukai, T., and Miyata, O.
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Journal Title
HETEROCYCLES
Volume: 94(4)
Pages: 750-762
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chondroitin Sulfate Is Required for Onset and Offset of Critical Period Plasticity in Visual Cortex.2017
Author(s)
Hou, X., Yoshioka, N., Tsukano, H., Sakai, A., Miyata, S., Watanabe, Y., Yanagawa, Y., Sakimura, K., Takeuchi, K., Kitagawa, H., Hensch, T., Shibuki, K., Igarashi, M., and Sugiyama, S.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 7
Pages: 12646
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Antibody recognising 4-sulphated chondroitin sulphate proteoglycans restores memory in tauopathy-induced neurodegeneration.2017
Author(s)
Yang, S., Hilton, S., Alves, J. N., Saksida, L. M., Bussey, T. M., Matthews, R. T., Kitagawa, H., Spillantini, M. G., Kwok, J. C. F., and Fawcett, J. W.
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Journal Title
Neurobiol. Aging
Volume: 59
Pages: 197-209
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Abnormalities in perineuronal nets and behavior in mice lacking CSGalNAcT1, a key enzyme in chondroitin sulfate synthesis.2017
Author(s)
Yoshioka, N., Miyata, S., Tamada, A., Watanabe, Y., Kawasaki, A., Kitagawa, H., Takao, K., Miyokawa, T., Takeuchi, K., and Igarashi, M.
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Journal Title
Mol. Brain
Volume: 10
Pages: 47
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] A novel glycotechnology to produce human lysosomal enzymes carrying synthetic N-glycans with terminal mannose 6-phosphate residues and application to enzyme placement therapy for lysosomal diseases.2018
Author(s)
Itoh, K., Nishioka, S., Kobayashi, I., Matsuzaki, Y., Iino, K., Nadanaka, S., Kasashima-Sumitani, M., Hidaka, T., Tsuji, D., Sezutsu, H., Kitagawa, H., Yamamoto, K.
Organizer
14th ANNUAL WORLD Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] Change in EXTL2, A Novel Factor Related to Vascular Calcification, in Hemodialysis Patients.2017
Author(s)
Shunsuke Goto, Hideki Fujii, Satomi Nadanaka, kentaro Watanabe, Shuhei Watanabe, Keiji Kono, Shohei Nakanishi, John-Il Kim, Hiroshi Kitagawa, Shinichi Nishi
Organizer
KIDNEY WEEK 2017
Int'l Joint Research
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