2017 Fiscal Year Annual Research Report
T細胞の活性化におけるE-Id転写因子による転写調節と細胞内メタボリズムの制御
| Project/Area Number |
16H05205
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
宮崎 正輝 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (80403632)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | T細胞分化 / 自然リンパ球 / E2A, Id2 / 転写制御 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、これまでT細胞の活性化・分化における、転写因子E2Aと拮抗因子Id2, Id3による転写制御機構の解明を行ってきた。その過程で、T細胞と自然リンパ球の類似性に着目し、二つの異なるリンパ球の分化制御に疑問を持った。特に、T細胞の分化・活性化においてE2Aによる転写活性化が大きな機能を持つ一方、自然リンパ球の分化・活性化にId2が必須であることが知られている。そこでまずT細胞におけるE2Aの機能解析を行った。結果、E2Aと別のEタンパク質であるHEBがT細胞分化に必須であること、さらにその機能欠損により胸腺内で、異所性に自然リンパ球が分化することを発見した。特にE2Aは標的遺伝子のエンハンサー領域に結合し遺伝子発現プログラムを制御することから、クロマチンアクセシビリティを検定するため、ATAC-seq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequence) 解析を行い、全ゲノムにおけるエンハンサーレパトアを調べた。結果、T細胞分化を決定するNotch1レセプターや、CD3, pTaのエンハンサー領域のクロマチンアクセシビリティがE2Aにより維持されることを突き止めた。このことは、獲得免疫の中心であるT細胞と、自然免疫系リンパ球の分化の分岐点を規定する重要な分子機構であり、その存在と生物学的意義を世界で初めて提唱した。以上の内容は、免疫学分野のトップジャーナルである、Immunityに報告した（Miyazaki et al., Immunity 46, 818-834, 2017)。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請内容は、T細胞の活性化における、E2AとId因子による転写制御機構であるが、それに関連した内容で、免疫学分野のトップジャーナルであるImmunityに論文報告できたことから、研究は概ね順調に進んでいると言える。
また同時に、末梢T細胞における活性化と増殖制御についても、研究が進んでいることから、全体としても、順調であると言える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
2017年のImmunityに発表した内容を踏まえて、E2Aによるエンハンサー機能調節がどのようにしてい細胞腫特異的な遺伝子発現プログラムを稼働させるのかを、ATAC-seq、ChIP-seq解析を中心に解明を進める。これにより、T細胞と自然リンパ球の分化や機能面におけるプログラムがどのように確立するのかを明らかにする。
またE2Aが結合するエンハンサー領域の生物学的意義を明らかにするため、CRISPR/CAS9システムを用いて、エンハンサー欠損マウスを作成する。
同様に、末梢T細胞の活性化におけるエンハンサーレパトアの解明と、その調節機構についてATAC-seq, ChIP-seq解析を用いて解明を試みる。
|
