2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of Pin1 in the development of pulmonary hypertension and therapeutic application
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16H05220
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 隆史 東北大学, 農学研究科, 教授 (80312239)
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / Pin1 / 肺動脈血管平滑筋細胞 / 肺動脈血管内皮細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Pin1ノックアウトマウス(KO)を用いて低酸素誘発性肺高血症モデルを作製し、以下の結果を得た。すなわち、野生型マウス(WT)は低酸素により肺動脈圧上昇・右室重量増加・肺動脈壁肥厚が認められ肺高血圧症が誘発されるのに対し、KOでは肺動脈圧上昇・右室重量増加・肺動脈壁肥厚は抑制され肺高血圧誘発が抑制されていた。同時に、細胞増殖において亢進が認められるリン酸化Akt・リン酸化Erkの発現は、WTの肺において増加が認められるのに対し、KOではそれらの発現変化は認められなかった。次に、in vitro の実験を行った。Pin1の過剰発現およびノックダウンをそれぞれmRNAおよびsiRNAのトランスフェクションを培養肺動脈平滑筋細胞（PASMC）および培養肺動脈内皮細胞（PAEC）に行い、in vivoで認められる現象を考察した。まず、PDGF-BB添加により増殖の指標であるErkの活性化を検討した。PASMCにおいて、PDGF-BB刺激によるErk活性は、Pin1の過剰発現・ノックダウンともに差は認められなかった。次に、アポトーシスの亢進または低下により細胞増殖が影響される可能性を考え検討した。PAECにおいて、Pin1の過剰発現はアポトーシス活性を促進し、ノックダウンはアポトーシス活性を抑制した。同様の現象はPASMCでも認められ、細胞の種類の違いによる特異性はなかった。これらの結果から、in vivoでの肺動脈壁肥厚は、主として肺血管内皮細胞で規定されていることが推察され、KOにおいては肺血管内皮細胞の機能は保たれ、そのために肺動脈壁肥厚が抑制されるものと推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養細胞においてPin1の過剰発現・ノックダウンを行い、Pin1のアポトーシスに対する活性を検討できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
野生型マウスを、正常酸素濃度 (21% O2) + 溶媒群, 正常酸素濃度+ Juglone群, 低酸素 (10% O2) + 溶媒群, 低酸素 + Juglone群の4群に分け(各群n=6~10)、Pin1阻害薬Jugloneを10%エタノールに溶解し、3 mg/kgの用量で3週間連日腹腔内投与する。阻害薬 (Juglone) 投与後、肺動脈圧・右室重量の計測と右室のBNP発現・b-MHC発現を計測し、Jugloneによる肺高血圧抑制効果を明らかにする。その際にPin1活性がどのように変化しているかもアッセイする。また別の動物実験として、肺高血圧に対するJugloneの治療効果が得られることを検討するために、前半3週間は無治療で、後半3週間でJugloneを投与し、この薬物の肺高血圧治療効果を検討する。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Efficacy and Safety of an Orally Administered Selective Prostacyclin Receptor Agonist, Selexipag, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension.2017
Author(s)
Tanabe N, Ikeda S, Tahara N, Fukuda K, Hatano M, Ito H, Nakayama T, Anzai T, Hashimoto A, Inoue T, Kajinami K, Kihara Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Murohara T, Okazaki O, Sakai S, Satoh T, Takeda Y, Takeishi Y, Taniguchi M, Watanabe H, Yamamoto T, Yamauchi-Takihara K, Yoshioka K, Sasayama S
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Journal Title
Circ J
Volume: 81
Pages: 1360-1367
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Peptidyl-Prolyl Isomerase 1 Regulates Ca(2+) Handling by Modulating Sarco(Endo)Plasmic Reticulum Calcium ATPase and Na(2+)/Ca(2+) Exchanger 1 Protein Levels and Function.2017
Author(s)
Sacchi V, Wang BJ, Kubli D, Martinez AS, Jin JK, Alvarez R Jr, Hariharan N, Glembotski C, Uchida T, Malter JS, Yang Y, Gross P, Zhang C, Houser S, Rota M, Sussman MA
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Journal Title
J Am Heart Assoc
Volume: 493
Pages: e006837
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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