2017 Fiscal Year Annual Research Report
Search for new cell- or small molecule-based therapies to promote regression of liver cirrohsis
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16H05282
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大西 俊介 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (10443475)
須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
森川 賢一 北海道大学, 大学病院, 助教 (60384377)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肝硬変 / 肝線維症 / 間葉系幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，従来非可逆的とされていた肝硬変症の組織病態を積極的に修復する手法を開発するために，肝硬変の組織病態の修復機構を解析し、肝星細胞を標的とした細胞・薬物療法による肝線維化の組織修復を促進する治療法の効果、作用機構等を解析することを目的として遂行した。また、羊膜由来間葉系幹細胞(MSC)輸注療法，および肝星細胞を標的とした標的核酸薬治療による肝乾漆の炎症・線維化抑制回復効果の確認と関連する分子機構の解析，および高精度プロテオミクスを用いた肝星細胞活性化で再構築される宿主蛋白の網羅的探索を行うことを目的としている．
本年度は，昨年度に確立した羊膜MSC由来エクソソームの分離・精製法をもとに，四塩化炭素誘発肝線維症モデルに対して羊膜MSC由来エクソソームの静脈内投与を行い，線維化抑制，kupffer細胞の浸潤ならびに炎症性サイトカインの発現抑制が確認され，in vitroの系でも羊膜MSC由来エクソソームの炎症反応抑制効果が確認された．また，羊膜MSCから分泌される低分子生理活性物質として，脂肪酸アミドであるpalmitoylethanolamide (PEA)に着目し，PEAのPPAR非依存的な炎症抑制効果ならびに星細胞活性化抑制作用をin vitroの系で明らかにし，非アルコール性脂肪性肝炎モデルおよび四塩化炭素誘発肝線維症モデルに対するPEAの炎症抑制効果・線維化抑制効果を確認した．
以上のことから，羊膜MSCから分泌される液性因子として，エクソソームおよびPEAの抗炎症効果，星細胞活性化抑制効果が明らかとなった．細胞治療におけるパラクライン効果に寄与するものと考えられた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
間葉系幹細胞の線維化抑制効果を担う新規低分子生理活性脂質を同定し，その効果を明らかにした．一方で，活性化星細胞のプロテオーム解析については実施できなかった
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| Strategy for Future Research Activity |
活性化星細胞のプロテオーム解析ならびにvitamin A-liposome-siRNA-HSP47による肝線維化抑制に伴う肝間質関連蛋白の解析，肝細胞ゲノム・エピゲノム異常修復効果の解析についてすすめていく．
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit.2017
Author(s)
Arima Y, Ohki T, Nishikawa N, Higuchi K, Ota M, Tanaka Y, Nio-Kobayashi J, Elfeky M, Sakai R, Mori Y, Kawamoto T, Stofkova A, Sakashita Y, Morimoto Y, Kuwatani M, Iwanaga T, Yoshioka Y, Sakamoto N, Yoshimura A, Takiguchi M, Sakoda S, Prinz M, Kamimura D, Murakami M
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Journal Title
Elife
Volume: 6
Pages: e25517
DOI
Peer Reviewed
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