Effects of a novel oral iron chelator on refractory digestive system cancers

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05287
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 山崎 隆弘 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00304478)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤澤 浩一 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00448284) ; 高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60511251) ; 佐伯 一成 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60634756) ; 山本 直樹 山口大学, 大学教育機構, 准教授 (90448283)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 肝細胞癌 / 膵癌 / 鉄キレート剤

Outline of Annual Research Achievements

肝細胞癌での鉄キレート剤の検討：6名の進行肝癌患者に対して経口鉄キレート剤(deferasirox,DFX)治療のパイロットスタディを施行したが、全例腎機能障害のため、高容量投与に至らず、1例SD (stable disease)、4例PD(progressive disease)[１例は評価不能]の結果であり、DFXの臨床応用は困難と考え、肝癌に対してはdeferoxamine (DFO)動注が鉄キレート剤の臨床応用には適していると判断した。さらに、DFO耐性株の解析を検討し、解糖系の遺伝子発現増加、解糖系に関わる代謝産物の増加ならびにミトコンドリア抑制を確認し、鉄キレート剤耐性機序の関連が示唆された。DFO投与により解糖系優位の代謝に変化することで蓄積する乳酸の排泄抑制効果を調べたところ、一部の癌細胞増殖に対して乳酸排泄抑制薬とDFOとの相乗的併用効果が認められた。
膵癌でのDFXの検討：塩酸ゲムシタビン(GEM)とDFX併用により、DFX単剤より有意な増殖抑制効果を認め、DFXがRibnucleotide reductae(RR)を阻害する効果により、GEM耐性からプロテクトしていることを解明した 。また、膵癌細胞株(BxPC3、Panc-1、HPAFⅡ)を用いて浸潤・転移能を評価する目的でScratch assay、Boyden chamber assayを施行した。Scratch assayではcontrol群に比べ、DFX投与群で有意な浸潤能の低下を認めた。Boyden chamber assayでも同様にDFX投与群で有意な遊走能低下を認めた。そして、G-LISAでCdc42、Rac1の発現を検討したところ、DFX投与群で有意に発現低下を認めた。DFXはCdc42、Rac1の発現を低下させることで、癌細胞の浸潤・転移を抑制している可能性が示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Liver stiffness measured by transient elastography as predictor of prognoses following portosystemic shunt occlusion. (2019)
  • Author(s): Ishikawa T, Sasaki R, Nishimura T, Matsuda T, Maeda M, Iwamoto T, Saeki I, Hidaka I, Takami T, Sakaida I.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 34(1) Pages: 215-223
  • DOI: 10.1111/jgh.14410.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Canine Liver Fibrosis Model to Assess the Functions of Infused Autologous Bone Marrow-Derived Cells. (2019)
  • Author(s): Takami T, Tani K, Taura Y, Sakaida I.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 1905 Pages: 201-209
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8961-4_18.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness of adult medaka fish as a model for the evaluation of alcoholic fatty liver. (2019)
  • Author(s): Fujisawa K, Takami T, Nagatomo T, Fukui Y, Hoshida H, Saeki I, Matsumoto T, Hidaka I, Yamamoto N, Sakaida I.
  • Journal Title: Alcohol. Volume: 77 Pages: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.alcohol.2019.01.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Liver regeneration therapy through the hepatic artery-infusion of cultured bone marrow cells in a canine liver fibrosis model. (2019)
  • Author(s): Nishimura T, Takami T, Sasaki R, Aibe Y, Matsuda T, Fujisawa K, Matsumoto T, Yamamoto N, Tani K, Taura Y, Sakaida I.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 14(1) Pages: e0210588.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210588.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of the Effects of Cultured Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Infusion on Hepatocarcinogenesis in Hepatocarcinogenic Mice With Liver Cirrhosis. (2019)
  • Author(s): Matsuura K, Takami T, Maeda M, Hisanaga T, Fujisawa K, Saeki I, Matsumoto T, Hidaka I, Yamamoto N, Sakaida I.
  • Journal Title: Transplant Proc. Volume: 51(3) Pages: 925-935
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2019.03.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions. (2019)
  • Author(s): Sasaki S, Nishikawa J, Sakai K, Iizasa H, Yoshiyama H, Yanagihara M, Shuto T, Shimokuri K, Kanda T, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I.
  • Journal Title: Gastric Cancer. Volume: 22(3) Pages: 486-496
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0880-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of CapeOX plus Cetuximab Treatment as a First-Line Therapy for Patients with Extended RAS/BRAF/PIK3CA Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. (2018)
  • Author(s): Iwamoto S, Maeda H, Hazama S, Oba K, Okayama N, Suehiro Y, Yamasaki T, Suzuki N, Nagano H, Sakamoto J, Mishima H, Nagata N
  • Journal Title: Journal of Cancer Volume: 9(22) Pages: 4092-4098
  • DOI: 10.7150/jca.26840
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TROY is a promising prognostic biomarker in patients with colorectal cancer. (2018)
  • Author(s): Nishioka M, Suehiro Y, Sakai K, Matsumoto T, Okayama N, Mizuno H, Ueno K, Suzuki N, Hashimoto S, Takami T, Hazama S, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T
  • Journal Title: Oncology letters Volume: 15(4) Pages: 5989-5994
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8079.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fusobacterium nucleatum as a prognostic marker of colorectal cancer in a Japanese population. (2018)
  • Author(s): Yamaoka Y, Suehiro Y, Hashimoto S, Hoshida T, Fujimoto M, Watanabe M, Imanaga D, Sakai K, Matsumoto T, Nishioka M, Takami T, Suzuki N, Hazama S, Nagano H, Sakaida I, Yamasaki T
  • Journal Title: Journal of gastroenterology Volume: 53(4) Pages: 517-524
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1382-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Importance of Epstein-Barr Virus-Associated Gastric Cancer. (2018)
  • Author(s): Nishikawa J, Iizasa H, Yoshiyama H, Shimokuri K, Kobayashi Y, Sasaki S, Nakamura M, Yanai H, Sakai K, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 10(6) Pages: 167.
  • DOI: 10.3390/cancers10060167.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deferasirox, an oral iron chelator, with gemcitabine synergistically inhibits pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo. (2018)
  • Author(s): Shinoda S, Kaino S, Amano S, Harima H, Matsumoto T, Fujisawa K, Takami T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9(47) Pages: 28434-28444
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25421.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of Metabolomic Changes in Mesenchymal Stem Cells on Treatment with Desferrioxamine as a Hypoxia Mimetic Compared with Hypoxic Conditions. (2018)
  • Author(s): Fujisawa K, Takami T, Okada S, Hara K, Matsumoto T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I
  • Journal Title: Stem Cells. Volume: 36(8) Pages: 1226-1236
  • DOI: 10.1002/stem.2826.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of the effects of ascorbic acid on metabolism of human mesenchymal stem cells. (2018)
  • Author(s): Fujisawa K, Hara K, Takami T, Okada S, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • Journal Title: Stem Cell Res Ther. Volume: 9(1) Pages: 93.
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0825-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment strategies for advanced hepatocellular carcinoma: Sorafenib vs hepatic arterial infusion chemotherapy. (2018)
  • Author(s): Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Hisanaga T, Iwamoto T, Fujisawa K, Matsumoto T, Hidaka I, Marumoto Y, Ishikawa T, Yamamoto N, Suehiro Y, Takami T, Sakaida I.
  • Journal Title: World J Hepatol. Volume: 10(9) Pages: 571-584
  • DOI: 10.4254/wjh.v10.i9.571.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] No Muscle Depletion with High Visceral Fat as a Novel Beneficial Biomarker of Sorafenib for Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • Author(s): Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Kawano R, Hisanaga T, Iwamoto T, Matsumoto T, Hidaka I, Ishikawa T, Takami T, Sakaida I.
  • Journal Title: Liver Cancer. Volume: 7(4) Pages: 359-371
  • DOI: 10.1159/000487858.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of tolvaptan non-responders and outcomes of tolvaptan treatment of ascites (2018)
  • Author(s): Iwamoto Takuya、Maeda Masaki、Saeki Issei、Hidaka Isao、Tajima Kunihiko、Ishikawa Tsuyoshi、Takami Taro、Sakaida Isao
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/jgh.14524.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of patients with hepatic encephalopathy and those with gastric varices before and after balloon-occluded retrograde transvenous obliteration. (2018)
  • Author(s): Ishikawa T, Sasaki R, Nishimura T, Matsuda T, Maeda M, Iwamoto T, Saeki I, Hidaka I, Takami T, Sakaida I.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 48(12) Pages: 1020-1030
  • DOI: 10.1111/hepr.13199.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Outcomes following liver resection for multinodular Barcelona Clinic Liver Cancer-B hepatocellular carcinoma. (2018)
  • Author(s): Matsukuma S, Sakamoto K, Tokuhisa Y, Tokumitsu Y, Matsui H, Kanekiyo S, Tomochika S, Iida M, Suzuki N, Takeda S, Ueno T, Wada H, Kobayashi S, Saeki I, Eguchi H, Sakon M, Sakaida I, Nagano H.
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: 16(5) Pages: 6383-6392
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9420.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 目で見る肝癌 まれな画像所見を呈した巨大肝細胞癌の一例 (2018)
  • Author(s): 佐伯 一成, 山﨑 隆弘, 前田 雅喜, 田邉 昌寛, 徳久 善弘, 星井 嘉信, 永野 浩昭, 坂井田 功
  • Journal Title: The liver cancer journal Volume: 10(1) Pages: 5-11
• [Journal Article] サルコペニアと肝細胞癌治療選択 (2018)
  • Author(s): 佐伯一成, 山崎隆弘, 坂井田功
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 77(4) Pages: 811-816
• [Presentation] 超音波検査による仮想NAS(NASH activity score) (2018)
  • Author(s): 佐伯一成, 福井悠美, 日高勲, 高見太郎, 坂井田功, 山崎隆弘
  • Organizer: 日本超音波医学会第91回学術集会
• [Presentation] 門脈圧亢進症症例に対する部分脾動脈塞栓術の効果と門脈血流速の変化との関係性の検討 (2018)
  • Author(s): 福井悠美, 佐伯一成, 日高勲, 高見太郎, 山崎隆弘, 坂井田功
  • Organizer: 日本超音波医学会第91回学術集会
• [Presentation] 当院における肝硬変の実態と経時的変化の検討 (2018)
  • Author(s): 久永拓郎, 高見太郎, 前田雅喜, 岩本拓也, 佐伯一成, 松本俊彦, 日高勲, 丸本芳雄, 石川剛, 山崎隆弘, 坂井田功
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 肝癌診療におけるサルコペニア評価の問題点 (2018)
  • Author(s): 佐伯一成, 山崎隆弘, 坂井田功
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
• [Presentation] miR142‐3pによる肝線維化抑制効果の検討 (2018)
  • Author(s): 松本俊彦, 仁志麻衣子, 藤澤浩一, 高見太郎, 山本直樹, 山崎隆弘, 坂井田功
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 当院における免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象マネジメント連携の構築 (2018)
  • Author(s): 吉野 茂文, 武田 茂, 鈴木 伸明, 飯田 通久, 徳久 善弘, 兼清 信介, 硲 彰一, 上野 富雄, 山崎 隆弘, 永野 浩昭
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] デジタルPCRを用いた血清メチル化DNA検査による大腸腫瘍スクリーニング (2018)
  • Author(s): 末廣寛, 橋本真一, 山崎隆弘
  • Organizer: 第60回日本消化器病学会大会(JDDW)
• [Presentation] 超音波検査を用いた仮想SAF systemによるNASH診断 (2018)
  • Author(s): 佐伯一成, 日高勲, 岡本健志, 山崎隆弘, 坂井田功
  • Organizer: 第39回日本肥満学会
• [Presentation] ソラフェニブ治療後の進行肝癌におけるレゴラフェニブの位置づけーPD時期に着目してー (2018)
  • Author(s): 佐伯一成、山﨑隆弘、前田雅喜、坂井田 功
  • Organizer: 第18回日本肝がん分子標的治療研究会
• [Presentation] 進行肝細胞癌に対してソラフェニブが一旦中止となるも、その後再開しレゴラフェニブを導入し奏功した1例 (2018)
  • Author(s): 前田雅喜、佐伯一成、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • Organizer: 第18回日本肝がん分子標的治療研究会
• [Presentation] 体組成評価及びACTHスコアによる進行肝癌治療アルゴリズム：肝動注とソラフェニブ治療との棲み分け (2018)
  • Author(s): 佐伯一成、前田雅喜、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • Organizer: 第54回日本肝癌研究会
• [Presentation] 肝細胞癌に対するTACE治療の早期治療効果方法の検討 (2018)
  • Author(s): 前田雅喜、佐伯一成、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • Organizer: 第54回日本肝癌研究会
• [Presentation] ステージ0大腸がん検出率向上を可能とする便DNA検査 (2018)
  • Author(s): 末廣 寛、松本俊彦、橋本真一、坂井田 功、山﨑隆弘
  • Organizer: 第109回日本消化器病学会中国支部例会
• [Presentation] Impact of body composition in patients with advanced hepatocellular carcinoma: sorafenib versus hepatic arterial infusion chemotherapy (2018)
  • Author(s): Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Masaki Maeda, Taro Takami, Isao Sakaida
  • Organizer: 12th ILCA Annual Conference
• [Remarks] 山口大学大学院医学系研究科 臨床検査・腫瘍学講座
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~jnaka/kouza/
• [Remarks] 山口大学大学院医学系研究科 消化器内科学講座
  • URL: https://www.ichinai-yamaguchi.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] がんの診断用バイオマーカー (2018)
  • Inventor(s): 末廣寛, 山﨑隆弘, 星田朋美
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人 山口大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2018-139564