2018 Fiscal Year Annual Research Report
The pathophysiology of diabetic tubulopathy and therapeutic application
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16H05315
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30424162)
伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40252457)
徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Rho / mDia / 近位尿細管肥大 / NAD / NMN / 超早期治療介入 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究最終年として、特に進捗が認められた、Rho/Rhoキナーゼ経路に関する治療介入時期に関する検討と、腎NAD代謝に関する早期治療介入に関する研究を進めた。高脂肪食下でのマウスにおいて腎近位尿細管RhoAの活性化は負荷後3週間後すなわち体重増加が明らかになって時点ですでに認められていた。超早期における活性化はRhoの下流遺伝子mDiaの活性化を引き起こすが、これは体液量増加に対す正常適応反応と考えられた。しかし、その持続はRhoAのもう一つの下流分子であるRho-kinaseの活性化を引き起こしこの活性化が炎症反応をさらに惹起し、近位尿細管肥大と炎症、線維化を引き起こす原因となることが明らかになった。そのメカニズムに肥大に伴う尿細管細胞進展刺激が持続性に関与することを明らかにした。そこでこのmDiaとRho-kinaseへの分子スイッチの時期こそが治療の最適時期と考えられた。我々はヒト腎生検サンプルにおいても超早期のmDia活性による適応反応の存在を確認している。mDiaからRho-kinaseへのスィッチ時期及びその分子マーカーについては今後の検討であるが、早期のRhoの活性阻害治療としてスタチン製剤の早期での高容量投与を検討し、その後の尿蛋白発症の抑制を確認している。次に我々がこれまで注目してきた糖尿病腎臓の近位尿細管におけるNAD代謝異常およびSirt1 発現発現低下に対する早期介入に関する研究に関しては肥満糖尿病マウスモデルであるdb/dbマウスも用いた検討の推進を行った。糖尿病発症時期に合わせてNADの中間代謝産物であり、Sirt1遺伝子の活性化剤であるNMN の大量投与を試みた。その結果、2週間の投与後、投与を中止してもその後のアルブミン尿発症が抑制されることが明らかとなった。組織学的にもポドサイトの足突起の消失が改善されており、超早期介入の有効性が示唆された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(2 results)
