2019 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic developemt for myotonic dystrophy
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16H05321
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中森 雅之 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60630233)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 筋強直性ジストロフィー / 核酸医薬 / 核酸標的低分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋強直性ジストロフィー（MyD）は、成人で最も多い遺伝性筋疾患で、骨格筋だけでなく、心筋や脳など多臓器が侵される。本症では、伸長したCTGリピートから転写された異常RNAが、スプライシング調節機構を障害して広汎なスプライシング異常を引き起こす。本研究では、MyDの病態の中心となる異常RNAをターゲットとして、核酸医薬や低分子化合物を用いたMyD治療法を確立する。特に、医学だけでなく薬学・化学生物学の革新的技術を応用して、MyDの全身症状を統合的に改善する、安全性の高い包括的治療法の確立を目指している。当該年度は、前年度までに確立した核酸医薬治療と併用してより高い効果を発揮する、異常RNA毒性低減作用のある低分子化合物の開発を進めた。まず、CUGリピートRNAに結合する低分子化合物をrational designにより開発した。In vitroでの十分な異常CUG-RNAへの結合性を確認し、MyD細胞モデルで異常RNA凝集体抑制効果、スプライシング異常改善効果を実証した。さらにMyDモデルマウス腹腔内投与でCLCN1とATP2A1のスプライシング異常改善効果を見出した。また、MyDモデル細胞を用いた化合物スクリーニングにより、コルヒチンなどのmicrotubule inhibitorに異常伸長CTGリピートの産生を抑制する作用があることを明らかにした。既存薬でもあるコルヒチンについては、MyD細胞モデルでの異常RNA抑制作用、スプライシング異常改善作用を確認したほか、MyDモデルマウス腹腔内投与でCLCN1などスプライシング異常の改善効果を実証した。さらに、重症型MyDで見出されたCLTC遺伝子のエクソン31スプライシング異常をAAV-U7システムを用いて野生型マウスで誘導することにより、筋形質膜下の構造異常や筋力低下を再現することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MyDへの包括的治療法確立へむけ、異常RNAに作用する核酸医薬だけでなく、異常RNA産生抑制やスプライシング制御因子凝集抑制など多様な薬効機序で効果を発揮する低分子化合物を開発するなど、研究は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
異常RNA毒性低減効果を持つ低分子化合物について、引き続き構造活性相関データをもとにさらに有効性の高い化合物開発を目指す。またこれまでに骨格筋や中枢神経系で効果を実証した核酸医薬、低分子化合物について、心筋での薬効を検証する。また、MyDのリピート異常伸長に関わる因子についての探索も継続して行うほか、MyDモデルマウスでリピート長の制御を目的とする治療開発も行う。
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Research Products
(21 results)
