2016 Fiscal Year Annual Research Report
変性型認知症の各種蓄積タンパクイメージングによる病態研究
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16H05324
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| Research Institution | National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology |
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Principal Investigator |
樋口 真人 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, チームリーダー(定常) (10373359)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 認知症 / 薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) αシヌクレイン・TDP-43病変を可視化するPET薬剤検索
代表者らが開発したタウPET薬剤PBB3が、結合性は低いながらαシヌクレイン病変に結合し、病変密度が高い患者ではPETで病変を画像化しうることを明らかにした（Mov Disord 2017）。脳切片の蛍光染色評価でαシヌクレイン病変への結合性が確認されたPBB3類似物質3化合物の誘導体を、新規に8種類程度作製し、蛍光染色および脳ホモジェネート結合試験で評価したところ、結合性が元の3化合物を上回る化合物が3種類見出された。また、蛍光染色でTDP-43病変への結合性が確認された2化合物の誘導体を、新規に8種類程度作製し、蛍光染色で評価したところ、結合性が元の2化合物を上回る化合物が2種類見出された。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
(a) アミロイドPET薬剤の評価：各種アミロイドPET薬剤および新規化合物がいかなるタイプのアミロイド病変に結合するかを、蛍光染色ならびにオートラジオグラフィーにより評価した。その結果、神経変性に密接に関わる古典的老人斑に選択的に結合する化合物と、びまん性老人斑にも結合する化合物が存在することが明らかになった。
(b) タウ病変PET薬剤の評価：臨床でタウPET薬剤として用いられているPBB3と AV-1451の結合性の違いを、蛍光染色・オートラジオグラフィー・脳ホモジェネート結合試験で明らかにした（Brain 2017）。18Fで標識された新規薬剤AM-PBB3およびPM-PBB3が、PBB3を上回る結合性で非アルツハイマー病タウ疾患のタウ病変に結合することを確認した。また、PM-PBB3はPBB3に比べて、より重合度の低いタウ病変も検出しうることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1) αシヌクレイン・TDP-43病変を可視化するPET薬剤検索
αシヌクレイン病変が高密度で蓄積した患者ではPBB3-PETにより病変を検出できることが分かり、親和性がPBB3をどの程度上回れば大変の患者でPETにより病変を画像化できるかの見通しが明らかになった。これは当初の計画以上の進捗といえる。αシヌクレイン病変PET薬剤の開発も、計画通り順調に進んでいる。TDP-43病変PET薬剤開発も、結合性・選択性の高い基本骨格が同定され、予定通りに進行している。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
化合物がいかなるタイプのアミロイドないしはタウ病変を検出するのかが示されたことより、各化合物の意義も明らかになり、開発と評価が順調に進展している。新規化合物AM-PBB3およびPM-PBB3が元のPBB3を上回る特性を示したことは、当初の計画以上の進捗といえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) αシヌクレイン・TDP-43病変を可視化するPET薬剤検索
αシヌクレイン病変のモデル動物を用いて、PETおよびインビボ二光子レーザー顕微鏡により、化合物の詳細な特性評価を進められると見込まれる。特に二光子レーザー顕微鏡解析を実施することで、神経炎症や神経変性に密接に関わるタイプのαシヌクレイン病変を、化合物が検出しうるのかどうかが検討可能になる。TDP-43病変のPET薬剤開発に関しては、現時点で有用性の高いモデル動物は存在しないので、正常動物のPETにより薬剤の動態を評価し、良好な結果が得られたら早期にヒトでPET評価を実施する方針である。
2) アミロイド・タウ病変に結合する化合物の評価
アルツハイマー病の病理形成過程における、アミロイドとタウの蓄積の相互作用を、PETにより明らかにできるよう評価を進める。PBB3とPM-PBB3を組み合わせて使うことで、タウ病変モデルマウスのインビボ二光子レーザー顕微鏡により、いかなる重合度のタウ病変が神経変性や神経炎症を強く惹起するのかを調べられると見込まれる。
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[Journal Article] Association between Aβ and tau accumulations and their influence on clinical features in aging and Alzheimer’s disease spectrum brains: A [11C]PBB3-PET study2017
Author(s)
Hitoshi Shimada, Soichiro Kitamura, Hitoshi Shinoto, Hironobu Endo, Fumitoshi Niwa, Shigeki Hirano, Ming-Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi, Yasuyuki Kimura, Satoshi Kuwabara
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Journal Title
Alzheimers & Dementia
Volume: 6
Pages: 11 - 20
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Distinct binding of PET ligands PBB3 and AV-1451 to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies2017
Author(s)
Maiko Ono, Naruhiko Sahara, Katsushi Kumata, Bin Ji, Ruiqing Ni, Shunsuke Koga, Dennis W Dickson, John Q Trojanowski, Virginia M-Y Lee, Mari Yoshida, Isao Hozumi, Yasumasa Yoshiyama, John C van Swieten, Agneta Nordberg, Tetsuya Suhara, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi
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Journal Title
Brain
Volume: 140
Pages: 764 - 780
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Multimodal imaging for DREADD-expressing neurons in living brain and their application to implantation of iPSC-derived neural progenitors2016
Author(s)
Bin Ji, Hiroyuki Kaneko, Takafumi Minamimoto, Haruhisa Inoue, Hiroki Takeuchi, Katsushi Kumata, Ming-Rong Zhang, Ichio Aoki, Chie Seki, Maiko Ono, Masaki Tokunaga, Satoshi Tsukamoto, Koji Tanabe, Ryong-Moon Shin, Takeharu Minamihisamatsu, Seiji Kito, Barry J. Richmond, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
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Journal Title
Journal of Neuroscience
Volume: 36
Pages: 11544 - 11558
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Calcium dysregulation contributes to neurodegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons2016
Author(s)
Keiko Imamura, Naruhiko Sahara, Nicholas M Kanaan, Kayoko Tsukita, Takayuki Kondo, Yumiko Kutoku, Yutaka Ohsawa, Yoshihide Sunada, Koichi Kawakami, Akitsu Hotta, Satoshi Yawata, Dai Watanabe, Masato Hasegawa, John Q Trojanowski, Virginia M-Y Lee, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi, Haruhisa Inoue
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 34904
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Synthesis and preclinical evaluation of sulfonamido-based [11C-carbonyl]-carbamates and ureas for imaging monoacylglycerol lipase2016
Author(s)
Lu Wang, Wakana Mori, Ran Cheng, Joji Yui, Akiko Hatori, Longle Ma, Yiding Zhang, Benjamin H Rotstein, Masayuki Fujinaga, Yoko Shimoda, Tomoteru Yamasaki, Lin Xie, Yuji Nagai, Takafumi Minamimoto, Makoto Higuchi, Neil Vasdev, Ming-Rong Zhang, Steven H. Liang
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Journal Title
Theranostics
Volume: 6
Pages: 1145 - 1159
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] 認知症の克服に向けた核医学の貢献2016
Author(s)
樋口真人, 島田斉, 木村泰之, 佐原成彦, 堀口隆司, 須原哲也
Organizer
第56回日本核医学会学術総会・第36回日本核医学技術学会総会学術大会
Place of Presentation
愛知県名古屋市
Year and Date
2016-10-26
Invited
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