Molecular basis in endometrial cell differentiation induced by progesterone

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05469
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653) ; 平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529060) ; 甲賀 かをり 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10396723) ; 平田 哲也 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30431860) ; 原田 美由紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70451812)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: プロゲステロン / 細胞増殖 / 子宮再生 / 着床 / 脱細胞化 / STAT3 / ノックアウトマウス

Outline of Annual Research Achievements

脱細胞化という組織再生技術を利用してマウス子宮の再生を行った。SDSなどの界面活性剤を用いると、細胞外基質の機能を保ったまま生体組織から細胞を除去できることが知られており、この組織から細胞を除去する処理のことを「脱細胞化」と呼ぶ。脱細胞化した生体組織を臓器移植に用いた場合、免疫拒絶反応の主体となる細胞や物質が除去されているため、通常の臓器移植で起こる拒絶反応が抑制される。また、脱細胞化組織は組織再生の足場となることが知られており、機能的再生組織を作成する技術への応用の可能性が注目されている。本研究では、摘出した野生型マウス子宮に対してSDSによる脱細胞化処理を行い、組織から細胞を取り除いた脱細胞化子宮組織を作製し、あらかじめ子宮を部分切除する処置を行った別の野生型マウスに対して、切除部分を埋めるように脱細胞化子宮の組織片を移植する手術を行った。脱細胞化子宮組織の移植部位では1か月後に完全に子宮が再生し、移植部分の再生子宮が正常な卵巣ホルモンの組織応答能を持っているだけでなく、正常な妊娠成立・妊娠維持が可能であることが明らかになった。さらにSTAT3という転写因子が子宮特異的に欠失したノックアウトマウスを用いて、このマウスに子宮の部分切除を行ったのちに脱細胞化子宮組織片を移植したところ、移植後早期の子宮内膜上皮の再生が弱まった。このことから、STAT3が子宮内膜上皮の再生を促進していることが明らかになった。また、月経後のヒト子宮や分娩後のマウス子宮において活性型のSTAT3が認められたことから、月経や分娩後の子宮組織の再構築にSTAT3が関与している可能性が示された。今回の研究により、マウス子宮の脱細胞化組織移植により、正常な機能を有する再生子宮を作製することに成功し、マウス子宮の再生・再構築の仕組みに転写因子STAT3が関わっていることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

マウスおよびヒト検体を用いた研究が順調に行われており、その成果として本年度はプロジェクトに関連した論文を複数の英文誌に発表することができた。これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

順調に進展し成果を上げているため、今後の研究は進展が認められる研究計画を中心に進める予定とする。

Research Products

• [Journal Article] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 158 Pages: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. (2017)
  • Author(s): Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: J Reprod Immunol Volume: 119 Pages: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis. (2017)
  • Author(s): Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Fertil Steril Volume: 107 Pages: 167-173.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Emerging Role of FOXL2 in Regulating the Transcriptional Activation Function of Estrogen Receptor β: An Insight Into Ovarian Folliculogenesis. (2017)
  • Author(s): Hirano M, Wada-Hiraike O, Fu H, Akino N, Isono W, Sakurabashi A, Fukuda T, Morita Y, Tanikawa M, Miyamoto Y, Nishi Y, Yanase T, Harada M, Oishi H, Yano T, Koga K, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Reprod Sci Volume: 24 Pages: 133-141
  • DOI: https://doi.org/10.1177/1933719116651150
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 1 Pages: e87591
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The assessment of myometrium perfusion in patients with uterine fibroid by arterial spin labeling MRI. (2016)
  • Author(s): Takahashi N, Yoshino O, Hiraike O, Maeda E, Nakamura M, Hori M, Harada M, Koga K, Saito S, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Springerplus Volume: 5 Pages: 1907
  • DOI: 10.1186/s40064-016-3596-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. (2016)
  • Author(s): Takeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Volume: 207 Pages: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assisted reproductive technology pregnancy complications are significantly associated with endometriosis severity before conception: a retrospective cohort study. (2016)
  • Author(s): Fujii T, Wada-Hiraike O, Nagamatsu T, Harada M, Hirata T, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Reprod Biol Endocrinol Volume: 14 Pages: 73
  • DOI: 10.1186/s12958-016-0209-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. (2016)
  • Author(s): Haraguchi H, Koga K, Takamura M, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Urata Y, Izumi G, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Fertil Steril Volume: 106 Pages: 1432-1437.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1077.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice. (2016)
  • Author(s): Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 76 Pages: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness of T2 star-weighted imaging in ovarian cysts and tumors. (2016)
  • Author(s): Takahashi N, Yoshino O, Maeda E, Naganawa S, Harada M, Koga K, Hiraike O, Nakamura M, Tabuchi T, Hori M, Saito S, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res Volume: 42 Pages: 1336-1342
  • DOI: 10.1111/jog.13056.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Where are oncofertility and fertility preservation treatments heading in 2016? (2016)
  • Author(s): Harada M, Osuga Y.
  • Journal Title: Future Oncol Volume: 12 Pages: 2313-2321
  • DOI: 10.2217/fon-2016-0161.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis. (2016)
  • Author(s): Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: 101 Pages: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol Volume: 428 Pages: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • Author(s): Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Tkamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 75 Pages: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • Peer Reviewed