2017 Fiscal Year Annual Research Report
染色体パッセンジャー複合体タンパクの分解とその破綻による口腔発癌機構の解明と制御
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16H05542
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
工藤 保誠 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学系), 准教授 (50314753)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 哲治 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 教授 (00169153)
宮本 洋二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学系), 教授 (20200214)
河合 秀彦 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 准教授 (30379846)
石丸 直澄 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学系), 教授 (60314879)
常松 貴明 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (70726752)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Borealin / 口腔癌 / 細胞分裂 / 染色体パッセンジャー複合体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、Borealinのユビキチン分解による他のCPCタンパクの分解制御機構の解明とBorealinのユビキチン分解メカニズムの破綻がもたらす口腔発がん機構の解明について研究を行った。まず、Borealinの分解ドメインを変異させ、ユビキチン分解されない変異体（分解欠失変異体）を癌細胞株に導入し、細胞周期を通じて、安定して発現していることを確認した。Borealin分解欠失変異体を過剰発現した細胞では、他のCPCタンパクであるSurvivin、Aurora-B、INCENPのG1期における分解が遅れることが明らかになった。さらに、Borealinを含めたCPCタンパクそれぞれをテトラサイクリン誘導性にshRNAによりノックダウンさせたところ、それぞれのCPCタンパクのノックダウンで、他のCPCタンパクが不安定になることを見出した。すなわち、CPCタンパクはお互いに細胞分裂期で安定化しており、Borealinの分解が引き金となって、CPCタンパクの機能が終わると考えられた。癌細胞では、CPCタンパクのいくつかが過剰発現して、安定化することで、他のCPCタンパクを安定化させることが明らかになった。しかしながら、CPCタンパクの安定化は、細胞分裂には調べた限りは影響が見られなかった。現在、Borealin分解欠失変異体における細胞分裂以外のphenotypeを解析中である。
研究の過程で、Borealinを分解するユビキチンリガーゼであるAPC/Cが胚性幹細胞において、その活性が抑制されていることが報告された。そこで、胚性幹細胞モデルとなる胚性癌細胞株を用いて、APC/Cの活性とBorealinの発現を検討したところ、Borealinの発現がAPC/Cの不活化により細胞周期を通じて発現していることを見出した。驚くべきことに、胚性癌細胞株におけるBorealinのノックダウンは、分化マーカーの発現上昇を引き起こし、Borealinが胚性幹細胞における未分化能の維持に関与している可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Borealinの安定化が他のCPCタンパクの安定化に関わることが明らかにできた。このCPCタンパクの相互作用による安定化が癌で認められる過剰発現に寄与する可能性が考えられる。さらに、Borealinタンパクの分解抑制による安定化が、胚性幹細胞における未分化能の維持にも関わっていることを見出した。当初の計画通り、概ね順調に研究が遂行していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度は、Borelainの分解抑制型変異体を導入した口腔癌細胞における形質を詳細に検討する。さらに、実際の口腔癌症例におけるBorealinの発現と他のCPCタンパクとの関連や臨床病理学的事項との関連を検討する。また、Borealinの胚性幹細胞における未分化能維持機構の詳細についても検討する。最終的に、染色体パッセンジャータンパクの分解異常がもたらす口腔発癌について総括する。
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[Journal Article] Aurora kinase inhibitors in head and neck cancer.2018
Author(s)
Qi, G., Liu, J., Mi, S., Tsunematsu, T., Jin, S., Shao, W., Liu, T., Ishimaru, N., Tang, B., Kudo, Y.
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Journal Title
Curr. Top. Med. Chem.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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