2016 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of an intercontinental cohort database for ABCA4-associated retinal disorder, aiming for clinical trial of treatment
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16H06269
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| Research Institution | 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) |
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Principal Investigator |
藤波 芳 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 視覚研究部視覚生理学研究室, 研究員 (60646206)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 眼遺伝学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝性網膜疾患は極めて難治であり、三大失明原因のひとつにかぞえられる。Stargardt病、網膜色素変性症をはじめ多くの遺伝性網膜疾患でABCA4遺伝子異常が高頻度に検出され、ABCA4関連網膜症の病態理解、治療導入が急務となっている。本研究の目的は、東京医療センター（NISO）、英国UCL、米国National Eye Instituite/National Institute of Health (NEI/NIH)、STGD国際共同プロジェクトであるPROGSTAR STUDIESの連携の下、３大陸を跨いだ形でのABCA4関連網膜症国際コホート・共有データベースを作成する事である。さらに、確立されたコホートにおいて、変異構造解析を用いた遺伝子型・表現型関連解析、頻出変異の大陸間比較を行うことで、大陸・民族間の病態差異を理解した上での治療導入が考案され、世界規模での個別化医療の実践が強力に推進される。
本研究は(1)臨床診断・患者リクルート、(2)ABCA4遺伝子検索、(3)国際データベース、国際コホート作成、(4)変異構造解析によるインパクトスコア算出、（5）遺伝子型・表現型関連解析、(6)コホート間における変異比較、(7)治療法の考案、の七段階を経て遂行される。平成29年4月現在、本邦NISOでは117症例における臨床検査、ならびに臨床診断、患者リクルートが終了し、全117症例についてDNA精製が終了し、遺伝子解析が進行中である。また、データベースロジックが構築され、サーバの確保が完了し、NISO, UCL, NEI/ProgStarから国際データベースへの症例登録が開始・継続されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NISOにおける、臨床診断・患者リクルートについてはNISO/UCL/NEI、３機関における画一化された臨床診断に基づき行われており、目標150症例の内117例のリクルートが完了している。NISO症例のABCA4遺伝子検索について全117症例においてのDNA精製が終了し、Columbia Universityとの技術協力の元、遺伝子変異同定が進行中である。
ABCA4網膜症国際データベースについてはINTEC社の協力を得る形で、NISOにデータサーバを確保する形でのデータベース構築が完了し、NISO,UCL,NEIからの症例登録が開始されている。現在までにNISO117症例、UCL150症例, NEI/ProgSTAR121症例のリクルートが確定しており、其々の臨床データ・遺伝子変異データの登録が継続されている。
遺伝子変異構造解析についてはNEIに技術指導を仰ぐ形でワークステーションをNISOに設置し、インパクトスコア算出に必要となる野生型・遺伝子変異型ABCA4タンパク質モデルを作成中である。各症例についての治療法の考案についてはUCLとの連携の下、p.G1961E遺伝子変異を有する臨床症状が比較的軽度の症例に対して、網膜毒性物質（Ａ２Ｅ）蓄積阻害薬を用いた薬物治療の導入が検討されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
NISO症例のリクルートは引き続き継続して行われ、平成29年度終了時までに150症例の登録の完了が予定されている。NISO症例の遺伝子変異同定・遺伝子解析についても平成29年度終了時までに完遂される予定となっている。同時にUCL, NEI/ProgStarからの症例登録、臨床所見、遺伝子変異情報の登録についても継続して行われ、平成29年度終了時までにNISO150症例、UCL150症例、NEI/ProgStar150症例の計450症例の登録が完遂され、世界最大のABCA4網膜症コホートが構築される。
遺伝子変異構造解析については平成29年度終了時までに野生型・遺伝子変異型ABCA4タンパク質モデルの作成が完了し、特定のドメインのミスセンス変異に対するインパクトスコアが算出される。平成30年度には遺伝子型表現型眼連解析が施行される。表現型パラメターに対して、機能喪失変異数に基づく遺伝子型、さらにはミスセンス変異に対するインパクトスコアを用いた統計学的解析を行い、遺伝子型・表現型関連・相関解析が施行される。さらに、各コホートにおける病的変異・変異頻度比較を通して、各症例の病態に応じた治療法の考案がUCLとの連携のもと、遂行される。
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[Journal Article] Novel RP1L1 Variants and Genotype-Photoreceptor Microstructural Phenotype Associations in Cohort of Japanese Patients with Occult Macular Dystrophy2016
Author(s)
Fujinami K, Kameya S, Kikuchi S, Ueno S, Kondo M, Hayashi T, Shinoda K, Machida S, Kuniyoshi K, Kawamura Y, Akahori M, Yoshitake K, Katagiri S, Nakanishi A, Sakuramoto H, Ozawa Y, Tsubota K, Yamaki K, Mizota A, Terasaki H, Miyake Y, Iwata T, Tsunoda K.
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Journal Title
Investigative Ophthalmology & Visual Science
Volume: 57
Pages: 4837, 4846
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Clinical and genetic findings of autosomal recessive bestrophinopathy in Japanese cohort2016
Author(s)
Nakanishi A, Ueno S, Hayashi T, Katagiri S, Kominami T, Ito Y, Gekka T, Masuda Y, Tsuneoka H, Shinoda K, Hirakata A, Inoue M, Fujinami K, Tsunoda K, Iwata T, Terasaki H.
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Journal Title
American Journal of Ophthalmology
Volume: 168
Pages: 86, 94
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Novel pathogenic RP1L1 variants and genotype-photoreceptor microstructural phenotype associations in cohort of Japanese patients with occult macular dystrophy.2016
Author(s)
Fujinami K, Kameya S, Kikuchi S, Ueno S, Kondo M, Hayashi T, Shinoda K, Machida S, Kuniyoshi K, Kawamura Y, Akahori M, Yoshitake K, Katagiri S, Nakanishi A, Sakuramoto H, Ozawa Y, Tsubota K, Yamaki K, Mizota A, Terasaki H, Miyake Y, Iwata T, Tsunoda K.
Organizer
International Society for Clinical Electrophysiology of Vision symposium 2016
Place of Presentation
Singapore
Year and Date
2016-08-15 – 2016-08-15
Int'l Joint Research
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[Presentation] Japan Occult Macular Dystrophy Project: Association of Genotype and Photoreceptor Architecture2016
Author(s)
Fujinami K,Kameya S, Ueno S, Kondo M, Hayashi T, Shinoda K, Machida S, Miyake Y, Iwata T, Tsunoda K.
Organizer
The Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting 2016
Place of Presentation
Seattle, WA, USA
Year and Date
2016-05-01 – 2016-05-01
Int'l Joint Research
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[Presentation] In-silico unfolding: a role of missense changes in Stargardt’s disease.2016
Author(s)
Segreev Y, McCafferty C, Fujinami K, Falsini B, Zein WM, Jayasundera KT, Michaelides M, Brooks BP, Sieving PA.
Organizer
The Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting 2016
Place of Presentation
Seattle, WA, USA
Year and Date
2016-05-01 – 2016-05-01
Int'l Joint Research
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