2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular machineries for the regulation of myeloid leukemia stem cells
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16H06391
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹中 克斗 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301295)
菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 講師 (40619706)
曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部(藤沢), 教授 (60338217)
宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324)
国崎 祐哉 九州大学, 大学病院, 准教授 (80737099)
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| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | 白血病幹細胞 / TIM-3 / 微小残存病変 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを報告した。AML幹細胞はTIM-3 ligandであるgalectin-9を分泌し、"動的"自己再生シグナルを惹起するオートクラインメカニズムを有する。さらにTIM-3陽性AML幹細胞の一部にPD-1が発現する分画を見出した。このPD-1+TIM-3+幹細胞分画にはG0期細胞が濃縮され、PD-1を介したシグナルはAML幹細胞に"静的"シグナルを惹起する可能性が示唆された。本研究では、TIM-3とPD-1それぞれのリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析を行う。これらの研究結果をもとに骨髄系腫瘍全てに共通の幹細胞制御法の開発に繋ぐことを目的とする。
令和２年度は、AML治療後に残存するヒトTIM-3陽性白血病幹細胞の割合が同種造血幹細胞移植後の再発率と相関する点についてマルチカラーFACSを用いた微小残存病変評価研究を行なった。その結果、７０例のデータから移植後早期の造血幹細胞分画内に残存するTIM-3陽性白血病幹細胞の割合が６０％を超える症例では再発リスクが上昇することを多変量解析で確認した（HR 5.90, p＜0.001）。このさらにこれらのわずかに残存する治療抵抗性白血病幹細胞に対してsingle cell RNA-seqを行い、治療後に残存潜伏するTIM-3陽性白血病幹細胞の遺伝子発現プロファイルは、再発時とも異なっており、特にサイトカインシグナル、微小環境との相互作用等の特徴的な遺伝子発現を示すことを見出した。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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