2016 Fiscal Year Annual Research Report
大脳皮質発達障害を基盤とする知的障害の包括的病態機能解析
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16J06511
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| Research Institution | Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center |
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Principal Investigator |
浜田 奈々子 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 神経制御学部, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | Phactr1 / Munc18-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PHACTR1はアクチンおよび脱リン酸化酵素(PP1)と結合する蛋白質で、シナプス機能や樹状突起・軸索の形態維持に関与すると考えられている。当施設の中央病院で、知的障害の患者においてPHACTR1の新規de novo変異が同定された。大脳発達におけるPHACTR1の生理機能も、遺伝子変異がもたらす知的障害の病態メカニズムも全く不明であるため、PHACTR1が神経発達と神経回路網の形成に果たす役割、およびその機能障害が大脳皮質発生異常を引き起こす分子メカニズムの解明を目指し、解析を行った。まず、PHACTR1のRNAiベクターの作成を行い、RNAi効果の高いベクターを3つ作成した。マウス子宮内胎仔脳遺伝子導入法を用いてRNAiベクターを導入し、PHACTR1の発現抑制を行ったところ、神経細胞移動が障害された。
Munc18-1は前シナプスに局在してSyntaxin-1Aと結合し、シナプス小胞の細胞膜への融合を制御する蛋白質である。成熟シナプスにおける機能は広範に解析されているが、機能的シナプスが存在しない胎生期脳での役割は全く不明である。一方、近年の研究で、大田原症候群（OS）、知的障害（ID）、自閉性障害（ASD）でのMunc18-1(STXBP1)遺伝子異常が明らかにされ、患者から大脳皮質層形成異常が報告された。そこで、発達障害におけるMunc18-1の病態機能解明を目的として、この分子が大脳皮質層形成に果たす役割の解析を行い、Munc18-1は、1) Protein Kinase C(PKC)による機能調節を受けながら、2) Syntaxin-1Aの機能を制御することで皮質神経細胞の移動を制御することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Phactr1についてはRNAiベクターを構築し、解析、評価までを行う予定であったが、ベクターにオフターゲット効果が確認され、再度ベクターを作成したため、in vivo実験の開始が遅れた。Munc18-1については神経細胞移動に機能し、PKCによる機能調節を受けながらSyntaxin-1Aの機能を制御することで皮質神経細胞の移動を制御することを明らかに出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
PHACTR1では、PHACTR1を発現抑制し、患者由来の変異タンパク質を導入した時の樹状突起形成、また生化学的なアプローチ(アクチン、PP1との結合能)等、変異タンパク質の性状解析を進める。
Munc18-1は、移動制御メカニズムについて追求する。Munc18-1は成熟神経細胞においてはシナプス小胞の細胞膜への融合を制御する蛋白質であるので、細胞内小胞輸送に着目して研究を進める。
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[Journal Article] Role of a heterotrimeric G-protein, Gi2, in the corticogenesis: possible involvement in periventricular nodular heterotopia and intellectual disability.2016
Author(s)
Hamada N, Negishi Y, Mizuno M, Miya F, Hattori A, Okamoto N, Kato M, Tsunoda T, Yamasaki M, Kanemura Y, Kosaki K, Tabata H, Saitoh S, and Nagata K.
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Journal Title
J. Neurochem.
Volume: 140
Pages: 82-95
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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