2017 Fiscal Year Research-status Report
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16K06989
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
野村 洋 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (10549603)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脳・神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
記憶は生物の行動を制御する重要な脳機能である。記憶障害は認知症の主症状の1つで、生活の質を著しく低下させる。記憶、学習は獲得、固定化、想起の3つの過程に分類されるが、実際の記憶成績の低下は想起の障害によって引き起こされることが多い。一度は覚えたが時間の経過や認知症の進行によって思い出せなくなる。しかし、手がかりを与えられると再び思い出せるようになることから、脳内に記憶痕跡は残っていると考えられる。一見失われたように見える記憶も、記憶の想起を増強すれば回復できると考えられる。しかし、記憶の想起を増強し記憶を回復させる研究は非常に乏しく、記憶を回復させる薬物は存在しない。ヒスタミン神経系は記憶、学習に深く関与する。そこで、ヒスタミン神経系を活性化させれば、記憶の想起が改善し、一度忘れた記憶も回復するのではないかと考えた。
これまでにヒスタミンH3受容体逆アゴニストの投与によってヒスタミン神経系を活性化させると、忘れた記憶が回復することを明らかにしてきた。しかしH3受容体はヒスタミンニューロン以外のニューロンの神経終末にも存在し、H3受容体の抑制によって他の神経伝達も活性化する。そこでヒスタミン神経系の活性化が記憶の回復に十分であるかを検証するため、薬理遺伝学的なヒスタミン神経系の活性化を試みた。ヒスタミンニューロン特異的にCreリコンビナーゼを発現するHDC-Creマウスの結節乳頭核にCre依存的にhM3D(Gq)受容体を発現させるアデノ随伴ウイルスを投与した。hM3D(Gq)発現ニューロンは人工的なリガンドclozapine N-oxideによって活性化する。新規物体認識試験のトレーニング7日目にclozapine N-oxideを投与すると、思い出せなかった物体記憶が回復した。この結果は、ヒスタミン神経の活性化が記憶回復に十分であることを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒスタミンH3受容体逆アゴニストの投与によって、失われた記憶が回復する現象について、2017年度はヒスタミン神経系の選択的な活性化による記憶回復を明らかにした。HDC-Creマウスの結節乳頭核にCre依存的にhM3D(Gq)を発現するアデノ随伴ウイルスを投与し、人工的なリガンドclozapine N-oxideを投与することで、ヒスタミン神経の選択的な活性化を実現した。これは、当初の計画通りの準備、実験を行った結果である。さらに、次年度の研究をスムーズに進めるため、in vivoで神経活動を測定する準備にも取り組んでいる。嗅周皮質に極細のGRINレンズを挿入し、カルシウムセンサーGCaMPの蛍光変化をイメージングする。この実験のなかで、ヒスタミン神経を活性化し記憶が回復した際に、どのような神経活動が観察されるかを明らかにする。以上のことを総合的に評価し、本研究課題は概ね順調に進展していると考えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者は、ヒスタミン放出を増大させるH3受容体逆アゴニストのの投与やヒスタミン神経の選択的な活性化によって、忘れた記憶を回復できることを示してきた。さらに、ヒスタミンが嗅周皮質ニューロンを脱分極させ、神経活動を上昇させることを脳スライスの実験系で明らかにした。また嗅周皮質ニューロンの人工的な活性化によって記憶が回復することを明らかにした。これらのことから嗅周皮質の活動上昇が記憶回復に重要であると考えられる。しかし、in vivoで記憶が回復する際にどのような神経活動が生じるのかは不明である。これまで神経活動を測定してきた実験は脳スライスであり、in vivoではない。そこで今年度は記憶が回復する際の神経活動をin vivoで測定し、記憶回復に関わる神経活動を解明する。嗅周皮質に極細のGRINレンズを挿入し、カルシウムセンサーGCaMPを発現させる。そしてGCaMPの蛍光強度変化をもとにして、神経活動を測定する。物体認識試験のトレーニング、記憶の想起、記憶の忘却、記憶の回復それぞれの時の嗅周皮質ニューロンの活動を解析し、記憶がどのように表象されているかを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
（理由）嗅周皮質からカルシウムイメージングを行うために、GRINレンズを追加購入する予定であったが、現在までに取得したデータを解析してから今後のイメージング実験の予定をたてることにしたため、GRINレンズの購入を見送った。
（使用計画）イメージングデータを解析し終えた後に、購入するGRINレンズのタイプを決定する予定である。未使用額は、このGRINレンズ購入費に充てる予定である。
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[Presentation] Central histamine reactivates weak memory engrams and restores apparently forgotten object memories in mice and humans2017
Author(s)
Hiroshi Nomura, Hiroto Mizuta, Hiroaki Norimoto, Fumitaka Masuda, Yuki Miura, Hiroto Kojima, Aoi Ashizuka, Noriko Matsukawa, Zohal Baraki, Natsuko Hitora-Imamura, Daisuke Nakayama, Tomoe Ishikawa, Ryoki Saito, Yamato Sano, Hiroyuki Kusuhara, Masabumi Minami, Hidehiko Takahashi, Yuji Ikegaya
Organizer
Neuroscience 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Central histamine reactivates weak memory engrams and restores apparently forgotten object memories in mice and humans2017
Author(s)
Hiroshi Nomura, Hiroto Mizuta, Hiroaki Norimoto, Fumitaka Masuda, Yuki Miura, Hiroto Kojima, Aoi Ashizuka, Noriko Matsukawa, Zohal Baraki, Natsuko Hitora-Imamura, Daisuke Nakayama, Tomoe Ishikawa, Ryoki Saito, Yamato Sano, Hiroyuki Kusuhara, Masabumi Minami, Hidehiko Takahashi, Yuji Ikegaya
Organizer
16th Annual MCCS Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] Histamine H3 receptor inverse agonists restore apparently forgotten memories2017
Author(s)
Hiroshi Nomura, Hiroaki Norimoto, Fumitaka Masuda, Yuki Miura, Hiroto Kojima, Zohal Baraki, Natsuko Hitora-Imamura, Daisuke Nakayama, Tomoe Ishikawa, Ryoki Saito, Yamato Sano, Hiroyuki Kusuhara, Masabumi Minami, Yuji Ikegaya
Organizer
第40回神経科学大会
