2018 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of Neural Network Formation by Proteoglycans

Research Project

Project/Area Number	16K07077
Research Institution	Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
Principal Investigator	前田信明公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (90202308)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	三枝智香公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 研究員 (00280800) [Withdrawn] 神村圭亮公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 主席研究員 (30529524)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	プロテオグリカン / ヘパラン硫酸 / ショウジョウバエ / 神経筋接合部 / シナプス可塑性 / オクトパミン
Outline of Annual Research Achievements	近年、神経回路形成およびシナプス可塑性にプロテオグリカンが重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。しかしながら、プロテオグリカンの構造的・機能的な複雑性のため、その分子機構は未解明である。我々は、脊椎動物中枢神経系の興奮性シナプスに類似した構造をもつショウジョウバエ神経筋シナプスに注目して、GPIアンカー型ヘパラン硫酸プロテオグリカン、グリピカン（Dlp) の機能解析を進めた。最終年度は、ショウジョウバエ神経筋接合部 (NMJ) の飢餓依存的神経可塑性の分子機構について解析した。ショウジョウバエ幼虫を飢餓状態に置くと、オクトパミンの作用により、幼虫の移動速度が増加するとともに、NMJにおける神経終末の新生が起こる。今回、我々は、Dlpがシナプス後部のイオンチャネル型グルタミン酸受容体サブユニット（GluRIIA)の発現を負に制御していることを見出した。さらに、GluRIIAとシナプス前部のBMP受容体 Witが構築する非古典的BMP経路が、飢餓後に幼虫の移動速度の増大と神経終末の新生を誘導することを見出した。飢餓後に起こるオクトパミンシグナルの増大により、NMJにおけるDlpの発現は一過的に減少する。このDlpの減少によってシナプス後部におけるGluRIIAの発現が増大し、その結果、非古典的BMP経路が活性化する。すなわち、オクトパミンシグナルによるDlpの減少によって、非古典的BMP経路が脱抑制され、幼虫の移動速度の増加と神経終末の増加が起こることが明らかになった。本研究課題では、ショウジョウバエ幼虫のNMJにおいてDlpと相互作用する可溶性タンパク質としてSpatzleを見出し、神経回路形成の新規分子機構を明らかにした。さらに、Dlpによる経験依存的神経可塑性の制御機構を解明した。本研究成果はショウジョウバエを用いた神経疾患モデルの創出につながるものである。