2017 Fiscal Year Research-status Report
ゲノムワイド解析による進行肺がんの治癒実現へ向けた基盤研究
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16K07128
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
久保 昭仁 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60416245)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
洪 泰浩 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (80426519)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肺癌 / 長期生存 / 次世代シーケンス / ゲノムワイド解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「IV期肺がんにおいて治癒は見込めない」と考えられている一方で、非常にまれながら臨床的治癒に近いIV期症例が存在する。そのような症例を体系立てて集積し、その臨床的特徴とゲノム解析等で同定される分子生物学的特徴を比較検討した試みは無い。
本研究の目的は、化学療法が著効し臨床的治癒に近い経過を示したIV期肺がんまたは中皮腫症例の全貌を検討し、IV期肺がんを臨床的治癒に結びつける要因を明らかにし、肺がんのさらなる個別化医療実現へ向けた基盤の確立を目指すことである。
本研究では、以下の検討をおこなう。(1) IV期肺がん・中皮腫長期寛解維持症例から採取した検体を用いて全エクソーム解析にて遺伝子変化を網羅的に検索する。それらの臨床的特徴 (組織型、治療反応性等)との統合解析を行い、IV期肺がん・中皮腫の治癒に関与する分子プロファイル・マーカーを探索的に検討する。(2)共同研究施設における症例についても同様の検討を行う。(3) 同定した治癒に関与する遺伝子変異等の分子プロファイル及びマーカーを細胞株モデルにおいて検討し、創薬へ向けての橋渡しとなる前臨床データを取得する。
これまでに化学療法が著効し、無治療で無再発が2年間以上維持できている検討候補症例を4例同定した。本研究の倫理承認を経て研究を遂行していく。平成29年度は、本研究に関連して肺がんのドライバー遺伝子異常と受動喫煙に関する国際共同研究を完成し論文化した (Kubo, Clin Lung Cancer, 2017)。肺がんの代表的ドライバー変異であるEGFR遺伝子変異をより高感度かつmultiplexに検出する技術を確立した (Watanabe, EBioMedicine. 2017)。慢性閉塞性肺疾患と肺がんの共通ドライバー遺伝子異常としてPIK3CA遺伝子変異を同定した (Sawa, Lung Cancer, 2017)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究対象症例の選択基準は、1) 病理学的確定診断のあるIV期肺がんまたは中皮腫、2) 年齢20歳以上、3) 化学療法が奏効し(完全寛解CRまたは部分寛解PR)、最終治療終了後2年以上無治療で寛解が維持されていること、4) DNA抽出が可能な治療前の腫瘍検体があること、5) 末梢静脈血の提供が可能であること、6) 研究参加への書面によるインフォームドコンセント、である。
適格症例は過去10年間で自験4例が同定され、詳細な臨床情報を得ている。本研究は研究計画の倫理承認が遅れていたが、平成30年度に自験例4例における次世代シーケンスを用いた網羅的遺伝子解析、全エクソーム解析を実施する。それらの臨床的特徴 (組織型、治療反応性等)との統合解析を行い、IV期肺がん・中皮腫の治癒に関与する分子プロファイル・マーカーを探索的に検討する。
本研究と共通する手法を用いて肺がんのドライバー遺伝子異常と受動喫煙に関する国際共同研究を完成し論文化した(Kubo, Clin Lung Cancer, 2017)。肺がんの代表的ドライバー変異であるEGFR遺伝子変異については、主要な複数の遺伝子変異をより高感度かつmultiplexに検出する技術を確立した (Watanabe, EBioMedicine. 2017)。慢性閉塞性肺疾患と肺がんの共通ドライバー遺伝子異常としてPIK3CA遺伝子変異を同定した (Sawa, Lung Cancer, 2017)。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度に以下の検討を行う。
(1) IV期肺がん・中皮腫長期寛解維持症例から採取した検体を用いて全エクソーム解析にて遺伝子変化を網羅的に検索する。それらの臨床的特徴 (組織型、治療反応性等)との統合解析を行い、IV期肺がん・中皮腫の治癒に関与する分子プロファイル・マーカーを探索的に検討する。(2) 極めてまれな症例集団となるため、分担/連携研究者の所属する共同研究施設における症例についても同様の検討を実施し、さらなるデータ取得を行う。(3) 同定した治癒に関与する遺伝子変異等の分子プロファイル及びマーカーは新規の治療標的となる可能性がある。これらを細胞株モデルにおいて検討し、創薬へ向けての橋渡しとなる前臨床データを取得する。
自験例4例における次世代シーケンスを用いた網羅的遺伝子解析を実施する。パラフィン包埋腫瘍組織標本からDNA抽出を行い、次世代シーケンシングを実施する。 (1) がん関連72遺伝子からなるホットスポット解析を行うとともに、遺伝子増幅解析(リアルタイムPCR) および蛋白発現解析(免疫染色)を実施する。(2) 次世代シーケンスによる全エクソーム解析を行う。また、各症例から末梢静脈血を採取し、抽出したDNAをがん組織に対する正常対照として用いる。 (3) 自験例4例の臨床情報および網羅的遺伝子解析の統合解析。体細胞変異の遺伝情報解析において、それぞれの化学療法効果との関連、予後因子、がんの組織型等の臨床病理学的因子について探索的に検討を行う。また、本学とともに共同研究施設を通じて新規症例を探索し、症例の追加検討を行う。同定したゲノム異常の新規治療標的としての前臨床評価を行う。
以上の結果をとりまとめ、学会および論文発表を行う。
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| Causes of Carryover |
研究計画書作成から倫理承認までに時間を要し、本研究の主体である網羅的遺伝子解析実施に至っていないことが予算使用遅延の主要因である。遺伝子解析実施に至らなかったため、29年度予算の大半を占める物品費の多くが未使用となっている。物品に関わる経費はすべて消耗品であり、主に次世代シーケンス関連試薬である。情報収集・情報交換等のための学会、打合せ等会議に必要な旅費等はほぼ予定通り使用されている。
本研究計画は修正の上倫理承認待ちであり、倫理承認が得られしだい以下へ進んでいく。(1) 文書同意取得と症例登録、(2) 症例から採取した検体を用いて全エクソーム解析にて遺伝子変化を網羅的に検索、(3)臨床的特徴との統合解析を経て分子プロファイル・マーカーを検討、(4) 同定された因子について細胞株モデルにおいて検討。いずれも貴重な症例のため症例報告を含む論文化も予定している。
30年度使用となる予算は、次世代シーケンス関連試薬を含む消耗品等の物品費、論文作成に関する費用、情報収集・情報交換等のための学会、打合せ等会議に必要な旅費等で使用される予定である。
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Research Products
(10 results)
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[Presentation] Cost-effectiveness analysis of aprepitant in Japanese patients who received high-dose cisplatin.2018
Author(s)
Tsukiyama I, Hasegawa S, Ikeda Y, Takeuchi M, Tsukiyama S, Kurose Y, Ejiri M, Sakuma M, Saito H, Arakawa I, Inoue T, Yamaguchi E, Kubo A.
Organizer
Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Impact of somatic mutations on recurrence free survival (RFS) and overall survival (OS) for resected non-small cell lung cancer (NSCLC): results from the Japan Molecular Epidemiology for lung cancer study (JME).2018
Author(s)
Tamiya A, Koh Y, Kubo A, Ando M, Isa SI, Saka H, Yoshimoto N, Serizawa M, Takeo S, Adachi H, Tagawa T, Kawashima O, Yamashita M, Kataoka K, Ichinose Y, Takeuchi Y, Watanabe K, Matsumura A, Kawaguchi T.
Organizer
Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology
Int'l Joint Research
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