2017 Fiscal Year Research-status Report
p53誘導性タンパク質Mieapによる消化管腫瘍抑制のメカニズムに関する研究
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16K07136
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
中村 康之 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (90569063)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | p53 / ミトコンドリア / ROS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はp53誘導性タンパク質Mieapが不良なミトコンドリアを修復あるいは排除することでミトコンドリアの品質を管理する機能を見出した。Mieap遺伝子欠損ApcMin/+マウスを解析したところ、Mieap遺伝子の欠損がApcMin/+マウスの小腸及び大腸のポリープ数及びサイズを増加させ、腫瘍悪性化・がん化を促進することを見出した。この原因はMieap遺伝子欠損による不良ミトコンドリアの蓄積と、そこから過剰産生された活性酸素種(ROS)による酸化ストレスであることが示唆された。Mieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の腫瘍発生・進展における役割を明らかとする目的でMieap遺伝子欠損ApcMin/+マウスの腫瘍組織のマイクロアレイ解析及びメタボローム代謝解析を行った。マイクロアレイ解析ではMieapによるミトコンドリア修復機構MALMの誘導に関与する因子の探索を行い、メタボローム解析の結果から得られるマウス生体内で実際のミトコンドリア代謝経路を参照して、その役割について詳細に解析することにした。一方、ApcMin/+マウスと同様にMieap遺伝子欠損に伴い、腫瘍悪性化・がん化促進が認められる胃がんモデルマウス(Ganマウス)でも同様にマイクロアレイ解析及びメタボローム代謝解析を行う予定であったが、昨年実施された国立がん研究センター研究所の新棟への移転(動物実験施設含む)のため、すべての実験動物は保存胚より復元して再構築を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ApcMin/+マウス及びMieap遺伝子欠損ApcMin/+マウスの腫瘍組織を用いたマイクロアレイ解析およびメタボローム解析では、平成２８年度に得られた解析のデータをもとにした Mieap機能解析を引き続き進めている。一方、胃がんモデルGanマウス(K19-Wnt1/C2mEマウス）とMieap 遺伝子欠損マウスとの交配により得られたK19-Wnt1/C2mE(Gan)マウス、K19-Wnt1マウス、K19-C2mEマウスに対するMieap遺伝子の野生型、ヘテロ及びホモ欠損型マウスの胃に発症する腫瘍に対して同様にマイクロアレイ解析及びメタボローム解析を行う予定だったが、昨年実施された国立がん研究センター研究所の新棟への移転(動物実験施設含む)に伴い動物実験を一旦終了させたため、これらの解析は行えなかった。平成２９年度は、Mieap遺伝子欠損マウス、ApcMin/+マウス及びK19-Wnt1/C2mE(Gan)マウスを新たに保存胚から個体復元して、ApcMin/+マウス及びK19-Wnt1/C2mE(Gan)マウス、K19-Wnt1マウス、K19-C2mEマウスに対するMieap遺伝子欠損マウスの再構築を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
ApcMin/+マウス及びMieap遺伝子欠損ApcMin/+マウスの腫瘍組織を用いたマイクロアレイ解析及びメタボローム解析の比較データをもとにしたMieap機能解析を引き続き行う。移転した新研究棟動物実験施設において保存胚から個体復元したMieap遺伝子欠損マウス、ApcMin/+マウス及びK19-Wnt1/C2mE(Gan)マウスを用い、Mieap遺伝子欠損ApcMin/+マウス及びK19-Wnt1/C2mE(Gan)マウス、K19-Wnt1マウス、K19-C2mEマウスを再構築する。再構築したMieap遺伝子欠損K19-Wnt1/C2mE(Gan)マウスの腫瘍組織を用いて昨年度延期したマイクロアレイ解析及びメタボローム解析を行う。さらに、これらのMieap遺伝子欠損がんモデルマウスの腫瘍組織を用いてMieapによるミトコンドリア修復過程の電子顕微鏡解析(ミトコンドリア形態)及び免疫電子顕微鏡解析(Mieap及びマイクロアレイ解析、メタボローム解析で見出された関連因子のミトコンドリアにおける局在)を行い、Mieapによるミトコンドリア品質管理機構の形態学的可視化によるメカニズムの解明を目指す。
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| Causes of Carryover |
平成２９年度に行う予定のMieap遺伝子欠損Ganマウスの腫瘍組織を用いたマイクロアレイ解析及びメタボローム解析が国立がん研究センター研究所の新棟への移転(動物実験施設含む)により行われなかったため。
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