2018 Fiscal Year Annual Research Report
Potential role of the Mieap-regulated mitochondrial quality control in gastrointestinal tumor suppression.
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16K07136
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
中村 康之 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (90569063)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | p53 / ミトコンドリア / ROS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はp53誘導性タンパク質Mieapが不良なミトコンドリアを修復あるいは排除することでミトコンドリアの品質を管理する機能を見出した。大腸がんモデルマウスApcMin/+においてMieap遺伝子を欠損させると、腸管のポリープ数及びサイズが増加し、腫瘍悪性化・がん化が促進することを見出した。さらに胃がんモデルマウス(Ganマウス)においてもMieap遺伝子欠損に伴って腫瘍悪性化・がん化促進が認められた。この原因はMieap遺伝子欠損による不良ミトコンドリアの蓄積とそこから過剰産生された活性酸素種(ROS)による酸化ストレスであることが示唆された。Mieap制御性ミトコンドリア品質管理機構の腫瘍抑制に関与する因子と、その代謝への影響を明らかとする目的でMieap遺伝子を欠損したApcMin/+マウス及びGanマウスの腫瘍組織を用いて網羅的なマイクロアレイ解析及びメタボローム代謝解析を行った。マイクロアレイ解析ではMieapによるミトコンドリア修復機構MALMの誘導に関与する因子の探索を行い、メタボローム解析の結果から得られるマウス生体内で実際のミトコンドリア代謝経路を参照して、その役割について詳細に解析した。マイクロアレイ解析の結果では、Ganマウスにおいては個体のばらつきが見られたが、ApcMin/+マウスにおいて発現変化が見られた幾つかの遺伝子についてMALM誘導への関与を検証した。メタボローム代謝解析では、Mieap遺伝子欠損によりGanマウス胃におけるアミノ酸量が低くなった一方で、ApcMin/+マウス腸管ではアミノ酸量が高くなっていた。これらの代謝解析結果とマイクロアレイ解析から見出されたミトコンドリア代謝経路に関連する遺伝子との関連を検討したことで、Mieapによるミトコンドリア品質管理機能の腫瘍発生・進展における役割について、幾つかの仮説を得ることが出来た。
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