イベルメクチンによるHippo経路を標的とした新しい胃癌腹膜播種治療法の確立

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K07177
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 江口 英利 九州大学, 大学病院, 講師 (90527756)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: YAP1 / イベルメクチン / Hippo経路

Outline of Annual Research Achievements

1.　 イベルメクチンのYAP1阻害を介した胃癌細胞増殖抑制効果を検討　　イベルメクチン感受性胃癌株化細胞およびイベルメクチン耐性胃癌株化細胞を用いて、イベルメクチンを投与することによりHippo経路の転写因子であるYAP1mRNAが減少し、核内YAP1蛋白が減少した。またYAP1は細胞増殖関連遺伝子であるCTGFを誘導するが、イベルメクチンの投与によりCTGFの発現が減弱した。またYAP1mRNAをノックダウンすることによりイベルメクチンの細胞増殖抑制効果を減弱した。つまり、イベルメクチンはHippo経路のYAP1発現を抑制することにより細胞増殖を抑制しうる。
2.　胃癌臨床検体におけるYAP1発現の意義を検討　　　胃癌症例でYAP1の発現を解析したところ、YAP1高発現症例は有意に分化度が低く、壁深達度が進行し、脈管侵襲が多いことが判明した。さらに、胃癌症例におけるYAP1mRNAの発現と予後を、Beppuデータセット(n=101)および公的データベース（Kaplan-Meier plotter database　n=678）において解析すると、YAP1 mRNA高発現群は低発現群に比べて有意に予後が悪いという結果が認められた。
3.　マウス胃癌Xenograftモデルを用いてイベルメクチンの抗腫瘍効果を検討　　　ヒト胃癌細胞株を移植したマウス胃癌Xenograftモデルにイベルメクチンを投与すると、コントロールに比べて有意に腫瘍抑制効果を認めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的は、胃癌においてHippo経路が腫瘍増殖に関与し、Hippo経路の制御が新しい腫瘍増殖抑制機序であることを判明すること、およびYAP1発現を阻害するイベルメクチンの胃癌に対する新規治療薬としての有効性を同定することである。
イベルメクチンがYAP1依存性に胃癌細胞の増殖抑制きたすことを同定した。また大腸癌症例において、YAP1の高発現群は分化度が低下し、組織および脈管浸潤能が増強し、予後不良であること、またin vivoの解析においてマウス胃癌Xenograftモデルにおいてイベルメクチンは抗腫瘍効果を認め、胃癌の新規治療薬としての可能性が示唆された。
よって、研究計画は順調に進展していると自己点検による評価をした。

Strategy for Future Research Activity

今年度の研究結果から、胃癌においてYAP1を介したイベルメクチンの腫瘍増殖抑制効果が治療に有効となり得ることが示唆された。抗寄生虫薬としてイベルメクチンはこれまで実際の患者に投与されており、その安全性に関して十分なデータの蓄積がある。今後は、ドラッグリポジショニングとして、イベルメクチンの胃癌患者に対する実際の治療効果を確認するために治験を計画する。

Causes of Carryover

次年度、実験に利用する為。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度、実験消耗品にて使用予定。

Research Products

• [Journal Article] Clinical Significance of FANCD2 Gene Expression and its Association with Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • Author(s): Komatsu H, Masuda T, Iguchi T, Nambara S, Sato K, Hu Q, Hirata H, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 37(3) Pages: 1083-1090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuated RND1 Expression Confers Malignant Phenotype and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • Author(s): Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Hirata H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Sato K, Hu Q, Nambara S, Saito T, Sakimura S, Uchi R, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 24(3) Pages: 850-859
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5573-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] miR-146a Polymorphism (rs2910164) Predicts Colorectal Cancer Patients' Susceptibility to Liver Metastasis. (2016)
  • Author(s): Iguchi T, Nambara S, Masuda T, Komatsu H, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Sato K, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 11(11) Pages: e0165912.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165912.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Somatic mutations in plasma cell-free DNA are diagnostic markers for esophageal squamous cell carcinoma recurrence. (2016)
  • Author(s): Ueda M, Iguchi T, Masuda T, Nakahara Y, Hirata H, Uchi R, Niida A, Momose K, Sakimura S, Chiba K, Eguchi H, Ito S, Sugimachi K, Yamasaki M, Suzuki Y, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 7(38) Pages: 62280-62291
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11409.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 8q24 Polymorphisms and Diabetes Mellitus Regulate Apolipoprotein A-IV in Colorectal Carcinogenesis. (2016)
  • Author(s): Sugimachi K, Yamaguchi R, Eguchi H, Ueda M, Niida A, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Shinden Y, Iguchi T, Morita K, Yamamoto K, Miyano S, Mori M, Maehara Y, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 23(Suppl 4) Pages: 546-551
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5374-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HOXB7 Expression is a Novel Biomarker for Long-term Prognosis After Resection of Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • Author(s): Komatsu H, Iguchi T, Masuda T, Ueda M, Kidogami S, Ogawa Y, Nambara S, Sato K, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 36(6) Pages: 2767-73.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aberrant Methylation of FOXE1 Contributes to a Poor Prognosis for Patients with Colorectal Cancer. (2016)
  • Author(s): Sugimachi K, Matsumura T, Shimamura T, Hirata H, Uchi R, Ueda M, Sakimura S, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita K, Takenaka K, Maehara Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 23(12) Pages: 3948-3955
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5289-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decreased Expression of Fructose-1,6-bisphosphatase Associates with Glucose Metabolism and Tumor Progression in Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • Author(s): Hirata H, Sugimachi K, Komatsu H, Ueda M, Masuda T, Uchi R, Sakimura S, Nambara S, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Ito S, Terashima K, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 76(11) Pages: 3265-76.
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2601.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased Copy Number of the Gene Encoding SF3B4 Indicates Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • Author(s): Iguchi T, Komatsu H, Masuda T, Nambara S, Kidogami S, Ogawa Y, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 36(5) Pages: 2139-44
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Integrated Molecular Profiling of Human Gastric Cancer Identifies DDR2 as a Potential Regulator of Peritoneal Dissemination. (2016)
  • Author(s): Kurashige J, Hasegawa T, Niida A, Sugimachi K, Deng N, Mima K, Uchi R, Sawada G, Takahashi Y, Eguchi H, Inomata M, Kitano S, Fukagawa T, Sasako M, Sasaki H, Sasaki S, Mori M, Yanagihara K, Baba H, Miyano S, Tan P, Mimori K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6:22371 Pages: srep22371
  • DOI: 10.1038/srep22371.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and biological significance of circulating tumor cells in cancer. (2016)
  • Author(s): Masuda T, Hayashi N, Iguchi T, Ito S, Eguchi H, Mimori K.
  • Journal Title: Mol Oncol. Volume: 10(3) Pages: 408-17.
  • DOI: 10.1016/j.molonc.2016.01.010.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and biological significance of transcription termination factor, RNA polymerase I in human liver hepatocellular carcinoma. (2016)
  • Author(s): Komatsu H, Iguchi T, Ueda M, Nambara S, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Takano Y, Uchi R, Shinden Y, Eguchi H, Masuda T, Sugimachi K, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 35(4) Pages: 2073-80.
  • DOI: 10.3892/or.2016.4593.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 大腸癌における7番染色体上のドライバー遺伝子の同定. (2016)
  • Author(s): 江口英利、増田隆明、胡慶江、木戸上真也、南原翔、小松久晃、林直樹、井口友宏、伊藤修平、三森功士
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-23
• [Presentation] 大腸癌症例の原発巣および肝転移巣癌細胞の統合的解析による多様性の解明 (2016)
  • Author(s): 江口英利、高橋佑典,木戸上真也、胡慶江、南原翔、小松久晃、上田正射、林直樹、井口友宏、増田隆明、伊藤修平、三森功士
  • Organizer: 第116回日本外科学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-04-14 – 2016-04-16