ナフトピジルを基盤とした新規悪性中皮腫治療薬の創製と作用メカニズムの解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K07186
• Research Institution: Hyogo University of Health Sciences
• Principal Investigator: 清水 忠 兵庫医療大学, 薬学部, 准教授 (40509022)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長屋 寿雄 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (60464343) [Withdrawn] ; 大野 喜也 兵庫医療大学, 薬学部, 講師 (40509155)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ナフトピジル / 悪性中皮腫 / 溶解性 / 塩酸塩

Outline of Annual Research Achievements

研究目的は、疫学調査から発癌抑制効果が報告され、新たな抗がん剤シードとして注目されるナフトピジル（α1拮抗薬）に着目し、新規な悪性中皮腫治療薬創出を目指すものである。研究代表者はナフトピジルの抗癌活性に注目し、新規ナフトピジル誘導体HUHS1015にin vitroおよびin vivoにおける抗がん作用を見出している。しかしながら、HUHS1015はアモルファス状で化学的に不安定であり、さらなる高次評価を行うためには不向きな誘導体であった。2019年度までの研究で、HUHS1015とと同等の活性を有する誘導体HUHS1022を見出していたが、in vivo評価を行う上で水系溶媒への溶解性に問題があった。2020年度は新型コロナウイルスの感染拡大の影響で研究の進展がなかった。
そこで、2021年度の研究では、① HUHS1015タイプ誘導体の安定な塩の生成検討、② 溶解性を向上させたHUHS1022タイプ誘導体の探索を行った。①の検討では、HUHS1015に対して数種類の酸を作用させて塩化を試みたところ、HUHS1015の塩酸塩であるHUHS1033が安定な固体として得られ、その抗癌活性に影響がないことを明らかとした。さらに、類似誘導体を合成したが、その活性はHUHS1015と同等であり、高活性な誘導体を見出すには至らなかった。②の検討では、これまで構造展開を行っていなかった二環性部分に関して置換位置の変更や複素環を導入するなどの構造展開を行った、しかしながら、現状、HUHS1022を超える活性を有する誘導体は見出せていない。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

2020年度では、新型コロナウイルスの影響により研究活動の実施が困難となった。2021年度は通常の研究活動に近い状態となったが、2020年度までの遅れを取り戻すまでの成果は得られず、高次評価に至るような有望な化合物が見出せていない状況であることから、遅れていると評価した。

Strategy for Future Research Activity

2022年度も、2021年度に引き続き① HUHS1015タイプ誘導体の安定な塩の生成検討、② 溶解性を向上させたHUHS1022タイプ誘導体の探索を行う共に、HUHS1033に関して分子生物学的な阻害機構の解析を行う予定である。

Causes of Carryover

次年度使用額が生じた理由として、2021年度は探索合成が中心となり、当初予定した生物実験分の予算の使用が進まなかったためである。2022年度は、分子生物学的な検討を行うことから次年度使用額の発生はないと考えている。