2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of cell-polarity dependent autophagosome formation and its function
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16K08226
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
矢野 環 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (50396446)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | オートファジー / 細胞極性 / シグナルプラットフォーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸管上皮組織は経口摂取された病原体や化学物質による損傷に対する物理的バリアとして重要であり、その恒常性維持の破綻は炎症性疾患の原因となる。これまでに我々はショウジョウバエをモデルとして用い、腸管上皮細胞におけるオートファジー不全がRef(2)P(p62ホモログ)タンパク質複合体蓄積を介して組織恒常性の破綻をおこすことを示してきた。本研究では、腸内細菌に対して上皮細胞が産生する活性酸素種(ROS)に応じて形成されるオートファゴソームが、上皮細胞内の極性に従い形成される分子機構の解明を目的とした。
本研究ではまず、オートファジーの基質となりAtg8aと共局在するRef(2)P複合体が、腸管内常在菌に対して腸管上皮が産生する低レベルのROSによって形成され、そのオートファジーによる除去不全が上皮細胞接着異常とバリア機能破綻による炎症の原因であることを明らかにした。これは、オートファジー不全のもたらす腸管炎症の発端が常在菌であること、また菌を殺傷しない程度のROSに対する過剰な損傷応答がバリア機能破綻をもたらすことを意味する。
次に、Ref(2)P複合体の腸管上皮細胞内局在を検討し、これが細胞の頂端側、しかも3細胞接着部位(TCJ)付近に局在していること、その形成がTCJ構成因子に依存することを明らかにした。これは、Ref(2)P複合体が細胞内の特殊な“場”に形成されている可能性を示唆する。
さらに、このRef(2)P複合体の形成自体に、Hippo経路の上流因子dachsとJNK経路の上流因子dTRAF2が必要であることを明らかにした。また、ウイルス感染抵抗性反応として活性化されるJNK経路活性化の程度がRef(2)P複合体の量により制御されており、オートファジー不全個体の示すウイルス感受性がRef(2)P複合体蓄積によるJNK過剰活性化とそれによる全身性炎症によることを明らかにした。
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