2018 Fiscal Year Annual Research Report
Drug discovery research targeting the novel regulation of prefrontal dopaminergic system by the functional interaction between the sigma1 and serotonin1A receptors
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16K08268
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
吾郷 由希夫 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (50403027)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田熊 一敞 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (90289025)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | σ1受容体 / 5-HT1A 受容体 / GABAA受容体 / ドパミン / 大脳皮質前頭前野 / SH-SY5Y細胞 / PC12細胞 / 細胞内カルシウム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに，シグマ1 (σ1)受容体とセロトニン(5-HT)1A 受容体の機能的相互作用による前頭葉ドパミン遊離増強にGABAA受容体の機能低下状態が必須であることを明らかにし，またGABAA受容体機能低下時にみられるような意欲障害が，両受容体の相互作用により改善されることを見出してきた．本年度ではさらに，GABAA 受容体アンタゴニストであるピクロトキシンによる社会性行動の低下や明暗試験及び高架式十字迷路試験での不安様行動の増加が，σ1受容体アゴニスト作用を有するフルボキサミンによって改善されること，そしてσ1受容体に作用しないパロキセチンでは影響はみられないことを明らかにした．以上の結果から，σ1と5-HT1A受容体の機能的相互作用の発現が，より普遍的にGABAA受容体機能の低下による脳機能障害を改善させることを示した．
また前年度において，σ1受容体と5-HT1A 受容体の細胞内シグナルにおける相互作用を解析するため，ドパミン系神経モデル細胞として汎用されるヒトSH-SY5Y細胞を用いて，細胞内カルシウム濃度変化を指標に両受容体機能の評価系を構築した．しかしながらこのin vitroモデルでは，σ1受容体アゴニストSKF-10,047と5-HT1A 受容体アゴニスト8-OH-DPATの共処置を行っても，両アゴニスト単独による細胞内カルシウム濃度増加以上の増強はみられなかった．またラット副腎褐色細胞腫PC12細胞を用いて，遊離ドパミン量（basalおよび高カリウム刺激）に対するSKF-10,047，8-OH-DPATの作用を検討したが，両薬物単独ならびに併用処置ともに影響はみられなかった．以上からin vitroにおいては，in vivoを反映するようなσ1受容体と5-HT1A受容体間の機能的相互作用はみられず，脳内での複雑な神経回路機構が関与していることが示唆された．
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[Journal Article] mS-11, a mimetic of the mSin3-binding helix in NRSF, ameliorates social interaction deficits in a prenatal valproic acid-induced autism mouse model.2019
Author(s)
Kawase H, Ago Y, Naito M, Higuchi M, Hara Y, Hasebe S, Tsukada S, Kasai A, Nakazawa T, Mishina T, Kouji H, Takuma K, Hashimoto H
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Journal Title
Pharmacology, Biochemistry, and Behavior
Volume: 176
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Repeated social defeat stress impairs attentional set shifting irrespective of social avoidance and increases female preference associated with heightened anxiety.2018
Author(s)
Higashida S, Nagai H, Nakayama K, Shinohara R, Taniguchi M, Nagai M, Hikida T, Yawata S, Ago Y, Kitaoka S, Narumiya S, Furuyashiki T
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 10454
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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