2017 Fiscal Year Research-status Report
分子標的薬の高精度化のための量子化学に基づく新規な結合エネルギー評価法の開発
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16K08321
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
折本 裕一 九州大学, グリーンアジア国際リーダー教育センター, 助教 (00398108)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 分子標的薬 / 結合エネルギー / 分子認識 / 蛋白質 / 電子状態 / 構造最適化（エネルギー勾配法） / スルースペース／ボンド軌道相互作用 / オーダーN Elongation法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体内の分子認識反応は、ホスト‐ゲスト間の多様な相互作用をきっかけに協同的な構造変化を伴って互いを認識する複雑な現象である。例えば抗ガン治療に使われる分子標的薬をはじめとして、医・薬学および生命科学の中心的テーマであり、その分子論的理解が急がれている。本研究では、分子認識過程における構造変化と結合エネルギーについて個々の軌道間相互作用の寄与を量子化学計算レベルで定量評価し、分子標的薬の高精度化につながる新規結合エネルギー評価法の構築を目指している。
平成29年度はまず、昨年度開発したThrough-Space/Bond (TS/TB)相互作用解析法と構造最適化手法（エネルギー勾配法）を結合させたTS/TB-OPT解析法をもとに、巨大系への適用に向けて、高分子の重合反応のように電子状態を伸長させるElongation(ELG)法との結合について開発を進めた。ELG法では、反応末端に局在化させた領域局在化分子軌道（RLMO）と攻撃モノマーのみ逐次解いていくことで高精度・高効率に電子状態を伸長させる。結合作業の最初のステップとして、ELG法で得た領域に局在化したRLMOをベースとしたTS/TB解析法を開発した（RLMO-based TS/TB法）。これにより、特定の領域単位での相互作用解析が可能となり（例えば各アミノ酸の間の相互作用解析など）、現在、さらに本手法に基づいて巨大系適用に向けELG法との結合を進めている。
最終年度である平成30年度は、H29年度に間に合わなかったTS/TB-OPT法とELG法の結合を引き続き行い、後半は当初H30年度実施予定であった溶媒効果の導入と分子標的薬に対する本格的な応用検証の実施を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初、平成29年度はTS/TB-OPT解析法を巨大系への展開に向けてELG法と結合させる予定であったが、その第一段階として実施したELG法で得た領域局在化分子軌道(RLMO)をベースとしたRLMO-based TS/TB法の開発において予想外に多くの試行錯誤を必要としたため、次段階のELG法との結合について年度内の完成が間に合わなかった。さらに、大型レンタル計算機の資源確保がシステム切り替え等で難しかったことや、計算補助について適当な能力を持った人材が確保できなかったこともその一因である。一方、RLMO-based TS/TB法の完成は、ELG法との結合に不可欠な最重要プロセスであり、その完成は大きな成果と言える。
このような状況を受けて「やや遅れている」という自己評価を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
H29年度に終わらなかった巨大系へ適用可能とするためのTS/TB-OPT解析法とELG法の結合（ELG-TSTB-OPT解析法）について、H30年度の中盤を目処に開発を進めていく。その後、当初H30年度に予定していた溶媒効果の導入と分子標的薬に対する本格的応用検証を実施する。これにより、系全体の電子状態を考慮しつつ薬理活性を示す分子認識部位について軌道相互作用単位でその構造変化や結合エネルギーへの寄与を解析可能な方法として開発し、分子標的薬の高精度化につながる新規結合エネルギー評価法としての完成を目指す。
以下、研究推進時に配慮する点として、開発過程で困難にあたった場合は、問題の切り分け、対象の簡単化、原点に立ち戻っての検証など、着実に前進できるよう心掛けるとともに、適宜、研究協力者と意見交換して問題解決にあたる。その際、基盤技術であるTS/TB法の定量性や、ELG法の高精度・高効率性などが開発過程で損なわれることの無いよう十分注意する。計画を見直す際、研究課題の意義や目標を再確認し、優先順位を明らかにしつつ着実な研究計画遂行を心がける。
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| Causes of Carryover |
当初H29年度は、前年度開発したTS/TB-OPT解析法を巨大系への展開に向けてELG法と結合させる予定であったが、予想を超える課題や試行錯誤のため開発時間が必要となり、予定通り完了しなかった。当該研究の進捗に係り、打ち合わせや成果発表の旅費が予定を下回った。謝金については研究補助（計算・データ解析等）として適当な能力を持った人材が確保できなかった。また、大型レンタル計算機が利用者多数に加えてシステム切り替え時期に重なったことで予定ノード数を確保出来なかった。計算資源確保のため、当初予定していなかったハイパフォーマンス・コンピュータの購入で資源不足を一部補った。使用計画の変更がありつつも、使用額全体としては概ね予定通りであったが、一部残額が生じた。
次年度使用額の使用計画として、H30年度の手法開発と応用計算に適宜組み込む予定である。大型計算機のレンタルによる計算資源の確保、および、研究補助のための謝金使用を引き続き検討する。また、旅費については研究打ち合わせをはじめ、特に研究成果発表のために使用する。研究状況に応じて使用計画の見直しを適宜行い、無駄なく効果的な運用に細心の注意を払う。
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