2018 Fiscal Year Research-status Report
分子標的薬の高精度化のための量子化学に基づく新規な結合エネルギー評価法の開発
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16K08321
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
折本 裕一 九州大学, グリーンアジア国際リーダー教育センター, 助教 (00398108)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 分子標的薬 / 結合エネルギー / 分子認識 / タンパク質 / 電子状態 / 構造最適化（エネルギー勾配法） / スルースペース／ボンド軌道相互作用 / オーダーN Elongation法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体内の分子認識反応は、ホスト‐ゲスト間の様々な相互作用をきっかけに協奏的な構造変化を伴って互いを認識する複雑な現象である。抗ガン治療に使われる分子標的薬をはじめ、医・薬・生命科学の中心的テーマであり、その分子論的解明が急がれている。本研究では、分子認識の過程における構造変化と結合エネルギーの関係を各軌道間相互作用ごとの寄与として量子化学レベルで定量評価し、分子標的薬の高精度化につながる新規結合エネルギー評価法の構築を目指している。
平成30年度は、Through-Space/Bond (TS/TB)相互作用解析法と構造最適化手法を結合させたTS/TB-OPT法をもとに、巨大系への適用に向けてElongation(ELG)法との結合を引き続き行った。高分子の重合反応のように電子状態を伸長させるELG法は、反応末端に局在化させた領域局在化分子軌道（RLMO）と攻撃モノマーのみ逐次解いていくことで高精度・高効率に巨大系の電子状態が得られる。昨年度開発したRLMOを基底としたTS/TB解析法（RLMO-based TS/TB法）を基にさらにプログラムの結合作業を進めた。当初、H30年度中盤には結合作業を終える予定であったが、手法間の基本骨格の違いから予想以上の時間がかかっている。また溶媒効果の導入についてはTS/TB法と連続誘電体モデルを結合したTS/TB-PCM法の改良を行った。別途、TS/TB-OPT法の検証の一環として、エチレンやベンゼン分子上のπ共役をカットすることによる構造への影響を調べた。今後、DNA塩基対、ペプチド等の解析を経て、ELG法との結合後はリガンド結合タンパク質の解析に進みたいと考えている。
計算資源や人材確保等の問題もあり当初予定よりも遅れているが、最終年度となるH31年度（期間延長申請承認済み）は、方法論の完成と応用検証を進め、手法完成を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
初年度である平成28年度は、本課題の基盤技術であるThrough-Space/Bond (TS/TB)相互作用解析法を構造最適化手法（エネルギー勾配法）と結合させ、特定の軌道間相互作用をカットした仮想状態下での最適化構造を得るためのTS/TB-OPT解析法を開発した。続く平成29年度は巨大系への展開の第一歩として、Elongation（ELG）法で得た領域に局在化したRLMOをベースとしたTS/TB解析法を開発し（RLMO-based TS/TB法）、例えば各アミノ酸の間の相互作用など、特定の領域単位での相互作用解析を可能とした。平成30年度はRLMO-based TS/TB法を発展させる形で、TS/TB-OPT法とELG法の結合を進めてきたが、当該手法間の基本骨格の違いから結合作業に想定以上の時間がかかっており、年度内の完成が間に合わなかった。また、大型計算機が利用者多数のため十分確保出来ず、研究補助についても適当な能力を持った人材が確保できなかったことも遅れの原因となった。
このような状況を受けて「やや遅れている」という自己評価を行った。1年間の研究期間延長の承認を得たため、最終年度となる平成31年度は方法論完成のための開発と検証を進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
巨大系への適用を目指し、RLMOをベースとしたTS/TB解析法（RLMO-based TS/TB法）を基にさらにTS/TB-OPT法とELG法の結合（ELG-TSTB-OPT解析法）をH31年度中盤を目処に進めていく。その後、溶媒効果導入と分子標的薬に対する本格的な応用検証を実施する。これにより、系全体の電子状態を考慮しつつ薬理活性を示す分子認識部位について構造変化と結合エネルギーの関係を各軌道間相互作用の寄与として解析可能な方法として開発し、分子標的薬の高精度化につながる新規結合エネルギー評価法としての完成を目指す。
研究推進時に配慮する点として、開発過程で困難にあたった場合は、問題の切り分け、対象の簡単化、原点に立ち戻っての検証など、着実に前進できるよう心掛けるとともに、適宜、研究協力者と意見交換して問題解決にあたる。その際、基盤技術であるTS/TB法の定量性や、ELG法の高精度・高効率性などが開発過程で損なわれることの無いよう注意する。計画を見直す際、研究課題の意義や目標を再度確認し、優先順位を明らかにしつつ着実な研究計画遂行を心がける。
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| Causes of Carryover |
H30年度は、前年度に開発したRLMO-based TS/TB法を発展させる形で、TS/TB-OPT解析法とELG法を結合させ巨大系への展開を行う予定であったが、両手法間の基本骨格の違いにより予想を超える課題や試行錯誤があり、予定通り完了しなかった。当該研究の進捗に係り、打ち合わせや成果発表の旅費が予定を下回った。また同理由により、計算機部品等の購入を予定していた物品費も予定額を下回った。謝金については研究補助（計算・データ解析等）として適当な能力を持った人材が確保できなかった。また、大型レンタル計算機が利用者多数のため予定コア数を確保出来なかった。これらにより、未使用額が生じた。
次年度使用額の使用計画として、H31年度の方法論完成のための開発と検証に適宜組み込む。大型計算機レンタルによる計算資源の確保、研究補助のための謝金使用を引き続き検討する。旅費については研究打ち合わせをはじめ、特に研究成果発表のために使用する。研究状況に応じて適宜使用計画を見直し、無駄なく効果的な運用を行う。
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