2018 Fiscal Year Annual Research Report
Pharmacokinetics prediction of drugs in humans associated with flavin-containing monooxygenase dependent-oxygenations in livers and kidneys of animal models
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16K08380
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | フラビン含有酸素添加酵素 / FMO / サル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フラビン含有酸素添加酵素（FMO）は化学物質、食品由来成分および医薬品などの窒素および硫黄原子の酸化反応を触媒する。ヒトFMOの分子種は成人肝に多く発現するFMO3と胎児肝または成人腎に発現するFMO1が存在する。近年、FMO3 が代謝消失にかかわる医薬品が報告および上市されている。これら分子種の発現には年齢差、臓器差さらに動物種差が存在する。ヒト肝FMO3 に関する薬物代謝消失や薬物相互作用の情報は増えつつあるが、FMO が医薬品の全身における消失に影響するか否かの情報は十分ではない。そこで本研究では、ヒトおよび動物の生体内薬物酸化におけるFMO1およびFMO3 の寄与を検討するため、サルの腎FMO1含量の定量およびFMO基質であるベンジダミンN-酸化酵素活性測定を行った。その結果、サルの腎FMO1含量および酵素活性に性差は認められなかった。サル腎のFMO3タンパク質含量は検出限界以下であった。ヒト腎にはFMO3がほとんど発現していないことから、サルはヒトのモデルとして有用であると推察された。
ヒトのFMO3には遺伝子多型が存在し、それらの変異をホモで有するヒトは表現型としてトリメチルアミン尿症を呈する場合がある。体臭を訴えるボランティアから新規FMO3遺伝子変異5種および新規ハプロタイプ2種を見出した。大腸菌発現系を用いてこれらの変異タンパクの機能低下を明らかにした。一方、実験動物のFMO3遺伝子多型に関する情報は少ない。そこで、サルのFMO3遺伝子配列を検索し、18種の遺伝子変異を見出した。これらの変異の頻度はサルの産地によって一部、差があった。サル変異FMO3のベンジダミンN-酸化酵素活性を測定した結果、一部は野生型に比較して低値を示した。これらの結果は動物およびヒトにおけるFMO基質の体内動態および薬物相互作用の予測を行ううえで、基盤となる情報になると推察された。
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[Journal Article] Non-synonymous genetic variants of flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) in cynomolgus macaques.2019
Author(s)
Uno, Y., Shimizu, M., Yoda, H., Origuchi, Y., and Yamazaki, H.
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Journal Title
Drug Metab. Pharmacokinet.,
Volume: 34
Pages: 104-109
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel variants and haplotypes of human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene associated with Japanese subjects suffering from trimethylaminuria.2019
Author(s)
Shimizu, M., Yoda, H., Igarashi, N., Makino, M., Tokuyama, E., and Yamazaki, H.
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Journal Title
Xenobiotica
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Human plasma metabolic profiles of benzydamine, a flavin-containing monooxygenase probe substrate, simulated with pharmacokinetic data from control and humanized-liver mice.2018
Author(s)
Yamazaki-Nishioka, M., Shimizu, M., Suemizu, H., Nishiwaki, M., Mitsui, M., and Yamazaki, H.
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Journal Title
Xenobiotica
Volume: 48
Pages: 117-123
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Human plasma concentrations of trimethylamine N-oxide extrapolated using pharmacokinetic modeling based on metabolic profiles of deuterium-labeled trimethylamine in humanized-liver mice.2018
Author(s)
Shimizu, M., Suemizu, H., Mizuno, S., Kusama, T., Miura, T., Uehara, S., and Yamazaki, H.
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Journal Title
J.Toxicol. Sci.
Volume: 43
Pages: 387-393
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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