Elucidation of ryanodine receptor channel gating mechanism at atomic level

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K08507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General physiology
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Murayama Takashi 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10230012)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: リアノジン受容体 / カルシウムイオン / イオンチャネル / 動作原理 / 骨格筋 / 心筋

Outline of Final Research Achievements

To understand the gating mechanism of ryanodine receptor (RyR), a calcium-release channel of sarcoplasmic reticulum, we combined functional analysis of RyR carrying disease-associated mutations with its structural model at near atomic resolution. We have elucidated for the first time the molecular mechanism of action of caffeine, which has long been known as a drug that increases Ca2+ sensitivity. In addition, we identified a series of interaction sites from the cytoplasmic region to the transmembrane region that require channel opening by Ca2+ binding.

Free Research Field

薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では変異体の機能解析と高分解能構造モデルを組み合わせることで、RyRの動作原理の本質に原子レベルで迫ることができた。特にカフェインによるCa2+感受性増大機構の解明は世界初であり、RyR制御機構における重要な成果である。本研究成果はリガンド作動性チャネルの動作原理として、イオンチャネル研究における大きな一歩である。また、本手法はRyRに特徴的な巨大な細胞質領域にも応用が可能である。細胞質領域には疾患変異が集中しているため、今後の研究により疾患変異の分子機構や薬物開発が大きく加速することが期待される。