Elucidation of molecular mechanism of orexin on the brain in endotoxin shock

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K08541
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Irukayama Yoko 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (90312834)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桜井 武 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60251055)
• Research Collaborator: Ogawa Yasuhiro
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: オレキシン / 敗血症性ショック / リポポリサッカライド / DREADD / 炎症性サイトカイン / 体温

Outline of Final Research Achievements

Sepsis is a systemic inflammatory response to infection and can lead to a life-threating medical emergency requiring intensive care. We found that peripheral administration of orexin penetrates the blood brain barrier and improves the survival of mice with lipopolysaccharide induced endotoxin shock. Orexin restored body temperature and cardiovascular function and decreased excessive cytokine production in mice under endotoxin shock. We detected serotonergic neurons in medullary raphe as the central target region of orexin. Then we confirmed that the inhibition of these neurons by inhibitory DREADD suppressed the orexin's thermoregulatory effect in mice with endotoxin shock. Furthermore, activation of serotonergic neurons helped restore body temperature and potentiated cardiovascular function in ePET1-Cre/FloxhM3 mice with septic shock. We concluded that peripheral administration of orexin activated the serotonergic system and helps the mice to survive and recover from septic shock.

Free Research Field

薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

敗血症の治療法の開発は重要な課題である。敗血症治療は、感染症に対する感染管理と、ショックに対する循環管理を中心とした末梢からのアプローチによるもので、未だに有効性は示されていない。オレキシンによる中枢神経系を標的とした治療法は、これらの病態に対して包括的にアプローチできる可能性がある。また既存の治療法とは作用部位が根本的に異なるために、既知の治療法との併用による相加・相乗効果が期待できる。さらに、オレキシンの標的部位としてのセロトニンニューロンの役割が解明されれば、新たな治療法開発へと繋がる。また、開発中の低分子量オレキシン受容体作動薬が新たな敗血症治療薬となる可能性が期待される。