2017 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能転換を起点とする新たな抗がん免疫応答の解析
| Project/Area Number |
16K08704
|
|---|
| Research Institution | Nagoya City University |
|---|
Principal Investigator |
志馬 寛明 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (70372133)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | がん免疫 / TLR / 免疫抑制 / ミエロイド系細胞 / MDSC |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍内ミエロイド系免疫細胞（腫瘍随伴マクロファージやミエロイド由来抑制性細胞myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）は、多くのがんで腫瘍内に多数集積し、免疫抑制活性により抗がん免疫応答を抑制して腫瘍の成長を促進する。これまでの研究成果により、2本鎖RNAアジュバントの投与によるToll-like receptor (TLR) 3の活性化は、TICAM-1アダプター分子を介して腫瘍内マクロファージや顆粒球型MDSCs (G-MDSCs)の機能を一変させて抗がん作用を誘導し、腫瘍の成長を阻害することが明らかとなっている。TLRはファミリー分子ごとに発現細胞や細胞内シグナル伝達経路に異なる点が見られることから、他のTLRシグナル、特にMyD88アダプター分子を介してシグナルを伝達するTLR2シグナルが腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能に与える影響を調べた。
TLR2リガンドを担がんマウスに投与すると、樹状細胞の活性化により細胞傷害性T細胞が活性化して腫瘍の成長が阻害される。その際、同時にMDSCsの増加が全身性に見られた。TLR2シグナルは、単球型MDSCs（M-MDSCs）の免疫抑制活性を増強し、細胞傷害性T細胞の増殖を強く抑制した。免疫抑制の増強には、誘導型一酸化窒素合成酵素（inducible NO synthase, iNOS）によるNO産生が重要であった。M-MDSCsによる免疫抑制を解除するためにiNOSの阻害剤をTLR2リガンドと共に投与すると治療効果は増強した。以上のことから、TLR2シグナルがM-MDSCsに作用すると、その免疫抑制活性を増強して、樹状細胞を介した治療効果に負の影響を与えることがわかった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初H30年度に予定していた計画が進展しそうな兆しがみえたため、そちらを優先して解析し、成果を得ることができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
TLR3リガンドと他のがん治療法（放射線療法や免疫チェックポイント阻害剤など）との併用により治療効果が高まることが判明してきたため、腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の役割を中心に検討する。
|
| Causes of Carryover |
所属機関の異動が生じたため、実験環境の整備に時間を要した。予定していた腫瘍内ミエロイド系免疫細胞による獲得免疫系誘導の解析については他の項目の進捗状況との兼ね合いもあり、次年度に延期した。そのため、その解析に必要な諸経費の繰越が生じた。次年度使用額は、腫瘍内のミエロイド系免疫細胞の単離、培養、遺伝子発現解析などに必要な試薬、マウスの購入費用などに使用する。
|
