2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of anti-tumor therapy by novel compounds targeting pyruvate dehydrogenase kinase
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16K08711
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
井上 寛一 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (30176440)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Cryptotanshinone / KRAS / 膵臓癌 / PDK４ / エネルギー代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト癌細胞では好気的環境下でも解糖系が有意の働くグルコース代謝のシフト)（Warburg効果）が生じており。環境ストレス下での癌細胞の生存や悪性化進行に密接に関係していると考えられている。PDK4は解糖系から呼吸系への分岐点でピルビン酸をアセチルCoAに代謝するPDHを抑制する調節分子であり解糖と呼吸のバランスを制御するRegulatorの１つである。我々はPDK4阻害活性を持つ低分子化合物(KIS)に着目し、in vitro及びin vivoの腫瘍モデルを用いてその抗腫瘍効果と作用メカニズムをヒト膵臓癌および大腸癌細胞株を中心に解析し今年度は下記の成果を得た。
1.KIS37(Cryptotanshinone)が確かにPDK4を主要な標的として癌細胞の増殖を抑制していることを証明するために、膵臓癌細胞株MIAPaCa-2においてPDK4-siRNAでPDK4の発現を抑えた時のKIS37の増殖抑制効果を調べた。その結果、siRNAによるPDK4の抑制によってKIS37による増殖抑制が有意に抑制された。確かにKIS37による増殖抑制はPDK4阻害を介していることがわかった。
2.KIS37による増殖抑制にPI3K-Akt-経路が重要であることを証明するために恒常的に活性化したAkt(MyrAkt)をMIAPaCa-2細胞に発現させKIS37による増殖抑制を調べたところ、MyrAktによって抑制が阻害された。この結果からAktがKIS37による増殖抑制に必要であることがわかった。
3.高転移性膵臓癌細胞株SUIT-2を用いて、ヌードマウスの膵臓にこの細胞株を接種し同所性に膵臓腫瘍を形成し転移させる実験系を確立した。この実験系で、KIS37の腹腔内投与によって膵臓腫瘍の増殖および転移が有意に抑制されることを明らかにした。KIS37は腫瘍の増殖だけでなく転移抑制にも有用である。
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[Journal Article] Antitumor activity of potent pyruvate dehydrogenase kinase 4 inhibitors from plants in pancreatic cancer.2019
Author(s)
Tambe, Y., Terado, T., Kim, C. J., Mukaisho, K., Yoshida, S., Sugihara, H., Tanaka, H., Chida, J., Kido, H., Yamaji, K., Yamamoto, T., Nakano, H., Omura, S. and Inoue, H
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Journal Title
Mol. Carcinog.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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[Journal Article] Anti-oncogenic activities of cyclin D1b siRNA on human bladder cancer cells via induction of apoptosis and suppression of cancer cell stemness and invasiveness.2018
Author(s)
Kim, C. J., Terado, T., Tambe, Y., Mukaisho, K., Suguhara, H., Kawauchi, A., Inoue, H
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Journal Title
Int. J. Oncol.
Volume: 52
Pages: 231-240
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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