2018 Fiscal Year Annual Research Report
Truncated dystrophin ameliorates the dystrophic phenotype of mdx mice by reducing sarcolipin-mediated SERCA inhibition.
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16K08726
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
谷端 淳 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (00508426)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 伸一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, その他部局等, 部長 (90171644)
青木 吉嗣 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 室長 (80534172)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | デュシェンヌ型筋ジストロフィー / ベッカー型筋ジストロフィー / 筋小胞体 / リアノジン受容体 / 細胞内Ca2+ / サルコリピン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) はジストロフィンの欠損を原因とする遺伝性筋疾患であるが、未だ筋変性・壊死を阻止する決定的な治療法はない。DMDでは筋細胞内Ca2+濃度が高く、筋変性・壊死等の筋ジストロフィー病態と深く関わることが知られている。しかし、細胞内Ca2+濃度増加の機序に関しては、充分解明されたとは言えない。我々は、軽症の経過を辿るジストロフィン異常症に関する研究を背景として、ジストロフィン遺伝子エクソン45-55を欠失した短縮型ジストロフィンのみが発現するマウス (Tg/mdx) を新たに作出し、細胞内Ca2+動態を野生型（WT）、ジストロフィン欠損マウス (mdx) と比較・検討した。
Tg/mdxの筋病理、筋機能はWTに極めて近いレベルまで回復しており、筋細胞膜の充分な保護効果があると考えられた。一方、細胞質からSRへCa2+を取り込む役割を担うsarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) の機能もmdxでは機能低下していた一方で、Tg/mdxのその機能はWTと同程度維持されていた。近年、SERCA機能を調節する因子が明らかとなってきているが、我々はmdxにおけるSERCA機能低下に関わる因子としてSarcolipin: SLN に着目した。mdxにおけるSLNの発現はWT、Tg/mdxと比べて有意に高く、DMD病態にSLNを介したSERCA機能が重要な役割を担っていることが示唆された。そこでmdxとSLN KOマウスと交配させて、SLN KO/mdxを作出したところ、mdxと比べて筋機能が回復した。
以上より、SLNの発現抑制によるSERCA機能の亢進はDMDに対する新たな治療法になる可能性が初めて明らかとなった。
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[Journal Article] Characterization of a novel microRNA, miR-188, elevated in serum of muscular dystrophy dog model.2019
Author(s)
Shibasaki H, Imamura M, Arima S, Tanihata J, Kuraoka M, Matsuzaka Y, Uchiumi F, Tanuma SI, Takeda S
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Journal Title
PLoS One
Volume: 14
Pages: e0211597
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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