2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of inhibition of Shiga-toxigenic Escherichia coli SubAB cytotoxicity by steroids and diacylglycerol analogues
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16K08770
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
八尋 錦之助 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80345024)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アポトーシス / ドラッグリポジショニング / ステロイド / PKC活性化剤 / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近、非典型的なLEE-negative 腸管出血性大腸菌（EHEC） (O157型以外)感染による重症化例が世界的に増加傾向にある。このLEE-negative EHECは2型志賀毒素に加え、小胞体ストレス誘導毒素 Subtilase cytotoxin (SubAB) を産生する。SubABは、細胞内に侵入後、シャペロンタンパク質である GRP78/BiP を特異的に切断することで、小胞体ストレスセンサータンパク質PERKを活性化し、アポトーシスを誘導する。
臨床で使用、またはトライアル中の薬剤の中で、SubABの細胞障害性を阻害する薬剤として、PKC活性化剤(bryostatin 1, ingenol-3-angelate)がBax/Bak の構造変化を阻害し、SubABやStx2によるアポトーシスを抑制することを明らかにした。また、デキサメタゾンなどのステロイド剤が、宿主細胞内のステロイド受容体を介して抗アポトーシスタンパク質 Bcl-xL の発現増強を促し、SubABによるアポトーシスを阻害することを見いだした。これらの薬剤は、マウス腸管オルガノイドでは、毒素の細胞致死活性阻害を示さなかった。薬剤に対するヒトとマウスの応答反応の違いが原因と推察された。また、ERストレス阻害剤であるPBAは、SubABの細胞致死活性を阻害しなかった。更に、CRISPER/CAS9 KO 細胞による、SubAB細胞致死耐性細胞スクリーニング解析から、糖鎖修飾酵素欠失細胞が耐性であることが明らかになり、SubABの受容体が糖鎖である裏付けが取れた。他に、新規な細胞内蛋白質が細胞致死に関与することも明にした。これらの結果をまとめ、現在、投稿中である。
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[Journal Article] Helicobacter pylori Vacuolating Cytotoxin A Causes Anorexia and Anxiety via 1 Hypothalamic Urocortin 1 in Mice2019
Author(s)
H. Suzuki, K. Ataka, A. Asakawa, K, Cheng. M, Ushikai. H. Iwai, T. Arai, K. Yahiro, K. Yamamoto, Y. Yokoyama, M. Kojima, T. Yada, T. Hirayama, N. Nakamura, A. Inu
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Mechanism of inhibition of Shiga-toxigenic Escherichia coli SubAB cytotoxicity by steroids and diacylglycerol analogues2019
Author(s)
Yahiro, K., S. Nagasawa, K. Ichimura, H. Takeuchi, K. Ogura, H. Tsutsuki, T. Shimizu, S. Iyoda, T. Shimizu, M. Ohnishi, H. Iwase, and M. Noda.
Organizer
U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 21st International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim(Cholera and Other Bacterial Enteric Infections Panel Meeting)
Int'l Joint Research
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