2018 Fiscal Year Annual Research Report
The emergence of self-reactive B cells through somatic mutation and dysfunctional immune tolerance of peripheral B cells in a BCR-knock in mouse model
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16K08837
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
榊原 修平 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門助教 (10618838)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 自己免疫疾患 / 全身性エリテマトーデス / 自己抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、全身性エリテマトーデス(SLE)で認められる高親和性自己反応性B細胞は、体細胞超変異（SHM）により、その反応性を増大させていることを明らかにしてきた。しかし、臨床検体の観察では、自己反応性B細胞の出現の場やその後の分化を調べることができない。本研究では、生体での自己反応性獲得の実態を明らかにするため、低親和性抗ssDNA BCRノックイン(KI)マウスを作製した。
モノクローナル抗体121G9は、急性期SLE患者検体より得た自己抗体で、dsDNAおよびssDNAいずれにも強く結合する。H鎖、L鎖に複数のアミノ酸置換を伴うSHMを有し、これらをgemline配列に戻すとDNAへの結合が大きく減少した。この121G9 germline配列（H鎖、L鎖）を免疫グロブリン遺伝子座へ挿入したG9gl KIマウスを作製した。
G9glマウスのヘテロ接合体では、一部のB細胞で異常なVDJ組換えが起こっており、その結果、挿入したKI BCRを発現していないB細胞が約50%存在したが、ホモ接合体では、ほとんどの成熟B細胞でKI BCRが発現していた。このG9gl B細胞は、ssDNAに反応して、細胞質内カルシウムイオン濃度を上昇させたり、ssDNAに応答して、増殖することが確認できた。G9gl B細胞は、in vitroで、野生型B細胞と同等に、クラススイッチと抗体産生を起こした。従って、G9gl B細胞はアナジーには陥っていない。
生体において、このG9gl B細胞が体細胞変異を獲得し、高親和性抗dsDNA抗体を産生する条件を検討し、制御性T細胞の除去によって、G9gl KIマウスで高力価の抗DNA IgG抗体が産生されることを見出した。現在は、制御性T細胞の除去によって、G9gl B細胞がどのように自己反応性を増強させているのか、解析を続けている。
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[Journal Article] Allergic conversion of protective mucosal immunity against nasal bacteria in chronic rhinosinusitis with polyposis. J Allergy Clin Immunol.2019
Author(s)
Takeda K., Sakakibara S., Yamashita K., Motooka D., Nakamura S., Ali El Hussien M., Kayatama J., Maeda Y., Nakata M., Hamada S., Standley D.M., Hayama M., Shikina T., Inohara H., and Kikutani H.
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Journal Title
Journal of Allergy and Clinical Immunology
Volume: 143(3)
Pages: 1163-75
DOI
Peer Reviewed
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