2018 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic vaccine for white matter lesion and amyloid in vascular dementia model in rat;
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16K09232
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
若山 幸示 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (50349263)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Angiotensin II / ワクチン / 脳血管認知症 / 脳白質障害 / FGF2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの研究で両側総頚動脈結紮(2VO)後８週までの間、AngIIワクチン投与は脳梁（脳白質組織）におけるアミロイド前駆体タンパク、βセクレターゼの遺伝子発現レベルには影響せずワクチンによる脳白質保護が脳アミロイド代謝を介することは否定的であった。BrdUアッセイでは2VO後2週の時点での脳梁におけるBrdU陽性のオリゴデンドロサイト系列細胞の割合についてはワクチン治療(V)群、生食(S)群の比較で差は認めず、ワクチンの治療効果へのオリゴデンドロサイト系列細胞増殖性の関与も否定的であった。そこでオリゴデンドロサイトの分化に注目し2VO後２週の時点でBrdUを投与し、4週後の時点での脳梁でのBrdU陽性細胞におけるGSTπ陽性細胞の割合を両群で比較した結果、V群で増加していたことから、ワクチンはオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPCs)から成熟オリゴデンドロサイトへの分化を促進すると考えられた。2VO後１週の脳梁での脳血管内皮障害をウエスタンブロットでのVCAM-1発現レベルで比較した結果、S群でみられたVCAM-1発現増加がV群では抑制されていたことから、ワクチン治療は脳血管内皮細胞障害に保護的に作用することも示された。さらにV群ではS群に比べ脳梁でのオリゴデンドロサイト系列細胞のCREBリン酸化が亢進しておりFGF2の遺伝子、タンパクレベルの発現も増加していた。また免疫組織化学による検討ではFGF2は主として脳梁の血管内皮細胞、アストロサイトで発現し、FGF2の受容体であるFGFR2がOPCs、成熟オリゴデンドロサイトで発現していた。以上よりAngIIワクチンは慢性脳低潅流による脳血管内皮細胞障害を軽減、脳梁の脳血管内皮細胞でのFGF2産生を増加させオリゴデンドロサイト系列細胞の分化を促進し脳白質組織に保護的に作用すると考えられた。
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