2019 Fiscal Year Annual Research Report
Association of oxysterol imbalance in disease progression of non alcoholic steathepatitis
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16K09377
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
池上 正 東京医科大学, 医学部, 教授 (40439740)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本多 彰 東京医科大学, 医学部, 教授 (10468639)
宮崎 照雄 東京医科大学, 医学部, 講師 (60532687)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 胆汁酸 / 酸化ステロール / 非アルコール性脂肪性肝炎 / コレステロール代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究でNASH患者での酸化ステロール（OS)の増加を見出し、その発生源となりうるマクロファージに着目したのが本研究の出発点であった。しかし臨床検体からマクロファージを得ることは技術的な点や侵襲性（大量の血液採取が必要）であり、結果的にこれを断念した。
OSが胆汁酸代謝の中間産物であることから、NASH患者血清における胆汁酸代謝の変化を元にOSとの関連を考察する、という方向で研究が勧められ、NASH患者の血清胆汁酸分画ではいわゆるClassic pathwayで多く産生されるコール酸 (CA)に対して、ケノデオキシコール酸(CDCA)の割合が増加することが確認された。OSを多く産生する胆汁酸代謝経路（Altenative pathway) ではCDCAが多く産生されることが知られており、この胆汁酸分画の変化は間接的にではあるがOS増加の一因である可能性が示唆された。
一方、胆汁酸をリガンドとする核内レセプターfarnesoid X receptor (FXR)については、胆汁酸のうちCDCAが最も強い親和性を有することが知られている。さらにFXRの活性化はNASH治療の標的として有望視されているが、少なくともリガンドの親和性から考えるとNASH患者ではすでに活性化が起きていることが予想される。FXRの感受性に変化が生じているのか、あるいはFXRの活性化を阻害する別の要因があるのかを今後検討する必要がある。
また、動物実験などで肝発がんとの関連が指摘されている二次胆汁酸はヒトNASH患者の血中分画では必ずしも増加していないことが明らかになった。胆汁酸代謝や腸内細菌の違いから、マウスの実験結果をヒトに当てはめる難しさが改めて明らかになり、この問題を克服するため、ヒト型胆汁酸を作るノックアウトマウスを開発し、今後の疾患モデルとしての有用性を検証した。
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[Journal Article] Regulation of bile acid metabolism in mouse models with hydrophobic bile acid composition2020
Author(s)
Honda, A. Miyazaki, T. Iwamoto, J. Hirayama, T. Morishita, Y. Monma, T. Ueda, H. Mizuno, S. Sugiyama, F. Takahashi, S. Ikegami, T.
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Journal Title
J Lipid Res
Volume: 61
Pages: 54-69
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir in chronic hepatitis C patients with refractory factors in the real world: a comprehensive analysis of a prospective multicenter study2020
Author(s)
Nozaki, A. Atsukawa, M. Ogawa, S. Itokawa, N. Arai, T. Ikegami, T. Tsubota, A. Genda, T. Okubo, H. Mikami, S. Morishita, A. Moriya, A. Tani, J. Tachi, Y. Hotta, N. Ishikawa, T. Okanoue, T. Tanaka, Y. Kumada, T. Iwakiri, K. Maeda, S. K. T. K. Liver Study Group
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Journal Title
Hepatol Int
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Marked heterogeneity in the diagnosis of compensated cirrhosis of patients with chronic hepatitis C virus infection in a real-world setting: A large, multicenter study from Japan2020
Author(s)
Toyoda, H. Atsukawa, M. Okubo, T. Shimada, N. Ishikawa, T. Moriya, A. Tani, J. Morishita, A. Ogawa, C. Tachi, Y. Ikeda, H. Yamashita, N. Yasuda, S. Chuma, M. Tsutsui, A. Hiraoka, A. Ikegami, T. Genda, T. Tsubota, A. Masaki, T. Iwakiri, K. Kumada, T. Tanaka, Y. Okanoue, T.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Trends and Efficacy of Interferon-Free Anti-hepatitis C Virus Therapy in the Region of High Prevalence of Elderly Patients, Cirrhosis, and Hepatocellular Carcinoma: A Real-World, Nationwide, Multicenter Study of 10 688 Patients in Japan2019
Author(s)
Toyoda, H. Atsukawa, M. Uojima, H. Senoh, T. Tsutsui, A. Yamashita, N. Hiraoka, A. Michitaka. Fukunishi, S. Asano, T. Tachi, Y. Ikegami, T. Tsuji, K. Abe, H. Kato, K. Mikami, S. Okubo, H. Shimada, N. Ishikawa, T. Matsumoto, Y. Itokawa, N. Arai, T. Tsubota, A. Iwakiri, K. Tanaka, Y. Kumada, T.
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Journal Title
Open Forum Infect Dis
Volume: 6
Pages: ofz185
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Real-world experience of 12-week direct-acting antiviral regimen of glecaprevir and pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus infection2019
Author(s)
Toyoda, H. Atsukawa, M. Watanabe, T. Okubo, H. Okubo, T. Shimada, N. Ishikawa, T. Moriya, A. Tani, J. Morishita, A. Ogawa, C. Tachi, Y. Ikeda, H. Yamashita, N. Yasuda, S. Chuma, M. Tsutsui, A. Hiraoka, A. Ikegami, T. Genda, T. Tsubota, A. Masaki, T. Tanaka, Y. Iwakiri, K. Kumada, T.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: 35
Pages: 855-861
DOI
Peer Reviewed
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