2018 Fiscal Year Annual Research Report
The role and regulatory mechanisms of ROS signaling in the pathogensis of pulmonary fibrosis
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16K09571
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
松野 洋輔 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30633177)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 幸雄 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80272194)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ROS / EMT / Notch / Nrf2 / IL-6 / STAT3 / apoptosis |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺線維症における活性酸素（ROS）シグナリングの役割を明らかにするために、肺線維症の病態と関連する下記のin vitroのアッセイにおいて、ROSが関与するシグナルが担う役割の解析を継続した。
①肺胞上皮細胞株におけるTGF-β1誘導性上皮間葉移行（EMT）：TGF-β1刺激で産生されたROSは、Nrf2-Notch経路の活性化を介し、EMTの誘導で重要な役割を担っていた。Notch4の発現はNrf2に依存し、またNotch4のプロモーター領域にNrf2が結合しうるantioxidant responsive element、AREが複数存在した。Nrf2による直接的なNotch4の転写活性化の可能性を検討するため、プロモーターアッセイを行ったところ、上流157塩基対から始まるAREについては、予想に反し、プロモーター活性を抑制していることが明らかとなった。このAREについては内部にAP-1結合部位も含まれ、AP-1がNotch4の転写活性を抑制している可能性が示唆された。以上の結果をアメリカ胸部疾患学会にて発表した。
②線維芽細胞株NIH3T3における細胞濃度依存性アポトーシス：細胞濃度に依存して活性化されるNotchシグナリングは、IL-6/STAT3活性化を介し、高細胞濃度で誘導されるアポトーシスを抑制していた。細胞濃度の増加とともに、細胞内のROSは低下する一方、HIF-1aの発現は増えていたことから、細胞濃度依存性のNotchシグナリングの活性化は、ROSではなく、低酸素などが誘因である可能性が考えられた。解析方法を追加して論文を作成・投稿し、European Journal of Cell Biologyにアクセプトされた。
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[Journal Article] Sulforaphane ameliorates steroid insensitivity through an Nrf2-dependent pathway in cigarette smoke-exposed asthmatic mice2018
Author(s)
Hirofumi Sakurai, Yuko Morishima, Yukio Ishii, Kazufumi Yoshida, Masayuki Nakajima, Yoshiya Tsunoda, Shih-Yuan Hayashi, Takumi Kiwamoto, Yosuke Matsuno, Mio Kawaguchi, Masayuki Yamamoto, Nobuyuki Hizawa
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Journal Title
Free Radical Biology and Medicine
Volume: 129
Pages: 473-485
DOI
Peer Reviewed
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