2018 Fiscal Year Annual Research Report
Inhibition of JMJD3 attenuate renal senescense in ischemic reperfusion mice
| Project/Area Number |
16K09618
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
土井 盛博 広島大学, 病院(医), 助教 (80626127)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正木 崇生 広島大学, 病院(医), 教授 (30397913)
中島 歩 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 共同研究講座教授 (40448262)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | MLL1 / WDR5 / H3K4me3 / p16INK4a / Senescence / Acute kidney injury |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
加齢腎と慢性腎臓病の組織学的特徴は線維化や炎症細胞の浸潤であり、臨床的には急性腎障害や腎癌を発症しやすいという共通点を持っている。近年、腎老化は加齢のみならず、様々なストレスや障害によっても引き起こされることが明らかになった。その分子学的な特徴として細胞周期が停止した細胞（p16INK4a陽性細胞）が腎組織中に蓄積してくることが知られている。細胞周期の停止は、急性障害に対する生体防御反応である一方で、senescence-associated secretory phenotype (SASP)という性質を示すため、その蓄積は慢性炎症を惹起する。p16INK4aの発現は、H3K4メチル化酵素であるMixed-lineage leukemia 1 (MLL1)/WD-40 repeat protein 5(WDR5)の発現亢進を介したH3K4トリメチル化（H3K4me3）による制御を受けると報告されている。今回我々は、MLL1/WDR5阻害剤であるMM-102がischemic reperfusion injury（IRI）により誘導される腎老化を改善するかについて検討した。IRIマウスにおけるMM-102の投与は、H3K4me3を低下させ、p16INK4a、Senescence-associated β galactosidase、炎症性サイトカイン、マクロファージ、線維化マーカーの発現を抑制した。さらに、腎線維芽細胞において、transforming growth factor (TGF)-β1刺激によりMLL1、WDR5、H3K4me3、p16INK4aの発現は亢進し、これらの発現は、MM-102の投与で低下した。また、免疫沈降アッセイにより、p16INK4aプロモーターの発現がH3K4me3により制御されることが明らかになった。以上より、MLL1/WDR5阻害は、TGF-β1によって誘導されるH3K4me3を抑制することでp16INK4aの発現を減少させ、炎症と線維化を改善することが明らかになった。
|
