精神疾患様モデルマウスを用いた自閉症の発症危険率の性差に関する研究

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09977
• Research Institution: Matsuyama University
• Principal Investigator: 中島 光業 松山大学, 薬学部, 教授 (70311404)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古川 美子 松山大学, 薬学部, 教授 (20219108) ; 奥山 聡 松山大学, 薬学部, 准教授 (40550380)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 自閉症 / dTgマウス / オキシトシン

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまでに、Cre-loxPシステム等での利用を目的に作製された神経堤細胞特異的デリーターマウス（ Wnt1-cre, Wnt1-GAL4ダブルトランスジェニックマウス：dTgマウス ）が、精神疾患様異常行動を示すことを明らかにした。dTgマウスの雄では自閉症様の異常行動が、一方、雌では統合失調症様の異常行動が認められた。本研究では、当該マウスの行動学的異常の雌雄差を規定する要因を明らかにすることを通して、ヒトの自閉症の発症に性差（雄：雌＝４：１）が存在する理由について示唆を与えたい。
申請者はこれまでにdTgマウスの雌においてのみ聴覚過敏と脳内オキシトシン含量低下が認められることを明らかにした。本研究では、dTgマウスの雌で特異的に認められるこれら3種の事象（雌特異的異常行動・脳内オキシトシン含量低下・聴覚過敏）の相互の関係を明らかにすることを通して、ヒト自閉症の発症危険率の性差の謎に挑む。
dTgマウスの雌では、脳内オキシトシン含量の低下に加えて、末梢血中のオキシトシン含量が増加していることから、脳からのオキシトシン分泌を抑制するα―MSH含量の低下がdTg雌で予想された。そこで、平成29年度には、視床下部中のα―MSH含量測定を行ったが、結果は予想に反してdTg雄においてα―MSH含量の低下が確認された。現在のところ、この逆説的結果を説明できるアイデアはない。視床下部における炎症状態が脳内オキシトシン含量に影響する可能性を考えて、視床下部中のシクロオキシゲナーゼ２の含量を測定した。有意差は得られなかったが、dTg雌マウスでシクロオキシゲナーゼ含量の増加傾向が認められた。今後は、炎症反応とオキシトシン含量と行動学的異常について解析が必要と考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

一番の原因は、ｄTgマウスの遺伝的バックグラウンド（C57B6/slc）の野生型雌マウスによる飼育が順調にいっていないことである。飼育条件などの調整を行い、繁殖の効率を上げる計画である。

Strategy for Future Research Activity

2014年にZhengらによって、マウスの新生仔期に体性感覚や視覚の刺激を弱めることで脳内オキシトシン含量が低下し、対応する感覚野での興奮性神経伝達が減弱することが報告された(Zheng et al., 2014)。dTgマウスの場合は、雌において聴覚が逆に敏感になっているのであるが、これが原因となって脳内オキシトシン含量低下や雌特異的異常行動が誘発されていることも十分考えられる。そこで本研究では、聴覚刺激を弱めた環境と強めた環境を設定して、dTgマウスの脳内オキシトシン含量低下と雌マウス特異的な異常行動がどのような影響を受けるかについて検討する。

Causes of Carryover

「次年度使用額（B-A)」は5,618円であり、ほぼ予定通りの支出であった。請求した翌年度分の助成金については、予定通り使用したい。