Neuroprotective effect of erythropoietin by attenuating the microglia activity

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10101
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 青山 峰芳 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (70363918)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 恭聖 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60405165) ; 浅井 清文 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70212462)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: エリスロポエチン / グリア / ミクログリア / 神経保護 / サイトカイン / 脳室周囲白質軟化症

Outline of Annual Research Achievements

脳室周囲白質軟化症(PVL)は、早産児に特有で比較的軽度の虚血から脳室周囲白質の傷害を引き起こし、脳性麻痺の主な原因となる重篤な疾患である。病態に関してミクログリアの関与が報告されているが、確実な治療法は現在のところない。申請者は、造血作用ホルモンであるエリスロポエチン(EPO)の脳保護作用について研究を続けてきた。特に、虚血低酸素状態においてアストロサイトから分泌されるEPOの作用に注目してきた。これまでの細胞レベルの解析により、ニューロンとグリア間、グリアとグリア間のEPOを介したクロストークが細胞保護および分化に重要であることを明らかにした。本研究では、発達段階での中枢神経においてEPOによるミクログリアの活性化調節作用に注目したPVLに対する新規の脳保護効果について解析する。本年度は、昨年度にひきつづきミクログリア活性化に関与するシグナルに与えるEPOの効果について解析を行った。関与が予想されるNFkBシグナルやMAP kinaseシグナルを中心にEPOの有無によるシグナル活性化の違いを解析した結果、明らかな活性化の減弱は確認できなかった。LPSの濃度を変化させることで解析を行ったが同様であった。すでにLPSの活性化シグナルとして報告されているシグナル以外の活性化調節の関与が示唆され、今後より網羅的なシグナルの解析が必要と考えられた。同時に、ミクログリア初代培養細胞を用いた解析を行い、細胞株と初代培養細胞とのEPO反応性の違いについて解析を継続している。

Research Products

• [Journal Article] Necrostatin-7 suppresses RANK-NFATc1 signaling and attenuates macrophage to osteoclast differentiation (2018)
  • Author(s): Fuji, H., Ohmae, S., Noma, N., Takeiri, M., Yasutomi, H., Izumi, K., Ito, M., Toyomoto, M., Iwaki, S., Takemoto, K., Seo, S., Taura, K., Hida, S., Aoyama, M., Ishihama, Y., Hagiwara, M., Takeda, N., Hatano, E., Iwaisako, K., Uemoto, S., Asagiri, M.
  • Journal Title: iochemical and Biophysical Research Communications Volume: 503 Pages: 544-549
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.153. Epub 2018 Jul 7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Janus kinase inhibitor tofacitinib inhibits TNF-α-induced gliostatin expression in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes (2018)
  • Author(s): Kawaguchi, Y., Waguri-Nagaya, Y., Tatematsu, N., Oguri, Y., Kobayashi, M., Nozaki, M., Asai, K., Aoyama, M., Otsuka, T.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Rheumatology Volume: 36 Pages: 559-567
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mithramycin has inhibitory effects on gliostatin and matrix metalloproteinase expression induced by gliostatin in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes (2018)
  • Author(s): Tatematsu, N., Waguri-Nagaya, Y., Kawaguchi, Y., Oguri, Y., Ikuta, K., Kobayashi, M., Nozaki, M., Asai, K., Aoyama, M., Otsuka, T.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 28 Pages: 495-505
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1350332. Epub 2017 Jul 25.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 低体温療法が神経幹細胞の分化に与える影響について (2018)
  • Author(s): 白川茉由、鳥内皐暉、垣田博樹、岩城壮一郎、朝霧成挙、青山峰芳
  • Organizer: 第65回中部日本生理学会（名古屋）
• [Presentation] CXCR4+CD45-細胞は破骨細胞形成に重要な微小環境を構成し、破骨細胞を巨大化させる (2018)
  • Author(s): 大塚勇斗、後藤洋、関谷健夫、岩城壮一郎、朝霧成挙、宮澤健、後藤滋己、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第65回中部日本生理学会（名古屋）
• [Presentation] 神経保護因子エリスロポエチンはミクログリアの過剰な活性化を抑制する (2018)
  • Author(s): 鳥内皐暉、田村哲也、垣田博樹、岩城壮一郎、朝霧成挙、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第65回中部日本生理学会（名古屋）
• [Presentation] CXCR4+CD45-細胞は、SDF-1、CXCL7およびCX3CL1シグナルを介して破骨細胞形成のための微小環境を構成し、破骨細胞を巨大化させる (2018)
  • Author(s): 大塚勇斗、後藤洋、岩城壮一郎、朝霧成挙、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部大会（名古屋）
• [Presentation] 神経保護因子エリスロポエチンによるミクログリア活性化抑制作用 (2018)
  • Author(s): 鳥内皐暉、田村哲也、垣田博樹、岩城壮一郎、朝霧成挙、浅井清文、青山峰芳
  • Organizer: 第64回 日本薬学会東海支部大会(名古屋)