Immunological approach to Th2-dominant tumor microenvironment in malignant lymphoma and new therapeutic strategies

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10146
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 菅谷 誠 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (90334408)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 制御性B細胞 / CD137L / GATA6 / HMGB1 / プログラニュリン

Outline of Annual Research Achievements

皮膚の悪性リンパ腫は、菌状息肉症に代表される皮膚T細胞リンパ腫が大部分を占める。まずは進行期の菌状息肉症患者の末梢血を用いてIL-10産生制御性B細胞の数を測定し、健常人と比べて減っていることを見出した。制御性B細胞は過剰な炎症反応を抑制する細胞であり、その存在は正常な炎症反応が起きている証拠である。進行期ではリンパ腫細胞に対するがん免疫が落ちていることを反映していると考えられる。
また皮膚T細胞リンパ腫では腫瘍細胞に異所性にCD137Lが発現しており、オートクライン、パラクライン的に腫瘍増殖、腫瘍生存、CXCR4を介した細胞遊走に寄与していることを見出した。細胞内シグナルとしてはAKT、ERK、MAPKなどが関与していた。このCD137Lの発現にはGATA6の過剰発現が関係しており、GATA6の発現を低下させるとCD137L発現も低下し、腫瘍細胞の生存率も低下した。
さらに皮膚T細胞リンパ腫病変部では、Th2系の炎症との関与が報告されているHMGB1の発現が亢進していた。これはTh2サイトカインの発現と相関しており、腫瘍微小環境を調整することによって病気の進行に寄与していると考えた。
また菌状息肉症患者の血清ではプログラニュリンの濃度が低下しており、病変部での発現も低下していた。菌状息肉症ではプログラニュリンの発現は抗菌ペプチドの発現と負の相関があり、プログラニュリンの発現低下が皮膚の易感染性のメカニズムの1つと考えた。
このように本年度も菌状息肉症を代表とする皮膚リンパ腫におけるTh2優位の腫瘍微小環境の解明を行い、病態の理解、治療の開発の可能性へと貢献することができた。

Research Products

• [Journal Article] Increased expression of aquaporin-1 in dermal fibroblasts and dermal microvascular endothelial cells possibly contributes to skin fibrosis and edema in patients with systemic sclerosis. (2019)
  • Author(s): Yamashita T, Asano Y, Saigusa R, Taniguchi T, Nakamura K, Miura S, Toyama T, Takahashi T, Ichimura Y, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 93 Pages: 24-32
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.09.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Keratinocyte Proline-Rich Protein Deficiency in Atopic Dermatitis Leads to Barrier Disruption. (2019)
  • Author(s): Suga H, Oka T, Sugaya M, Sato Y, Ishii T, Nishida H, Ishikawa S, Fukayama M, Sato S.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: Epub ahead of print Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.02.030.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exacerbated Immune Complex-Mediated Vascular Injury in Mice with Heterozygous Deficiency of Aryl Hydrocarbon Receptor through Upregulation of Fcγ Receptor III Expression on Macrophages. (2018)
  • Author(s): Nakajima R, Miyagaki T, Morimura S, Fukasawa T, Oka T, Yoshizaki A, Sugaya M, Sato S.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 138 Pages: 2195-2204
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.1520.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased IL-10-producing regulatory B cells in patients with advanced mycosis fungoides. (2018)
  • Author(s): Akatsuka T, Miyagaki T, Nakajima R, Kamijo H, Oka T, Takahashi N, Suga H, Yoshizaki A, Asano Y, Sugaya M, Sato S.
  • Journal Title: Eur J Dermatol Volume: 28 Pages: 314-319
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3319.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The vitamin D3 analog, maxacalcitol, reduces psoriasiform skin inflammation by inducing regulatory T cells and downregulating IL-23 and IL-17 production. (2018)
  • Author(s): Hau CS, Shimizu T, Tada Y, Kamata M, Takeoka S, Shibata S, Mitsui A, Asano Y, Sugaya M, Kadono T, Sato S, Watanabe S.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 92 Pages: 117-126
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.08.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant CD137 ligand expression induced by GATA6 overexpression promotes tumor progression in cutaneous T-cell lymphoma. (2018)
  • Author(s): Kamijo H, Miyagaki T, Shishido-Takahashi N, Nakajima R, Oka T, Suga H, Sugaya M, Sato S.
  • Journal Title: Blood Volume: 132 Pages: 1922-1935
  • DOI: 10.1182/blood-2018-04-845834.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum amyloid A levels in the blood of patients with atopic dermatitis and cutaneous T-cell lymphoma. (2018)
  • Author(s): Suzuki H, Sugaya M, Nakajima R, Oka T, Takahashi N, Nakao M, Miyagaki T, Asano Y, Sato S.
  • Journal Title: J Dermatol Volume: 45 Pages: 1440-1443
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14665.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased HMGB1 levels in lesional skin and sera in patients with cutaneous T-cell lymphoma. (2018)
  • Author(s): Senda N, Miyagaki T, Kamijo H, Nakajima R, Oka T, Takahashi N, Suga H, Yoshizaki A, Asano Y, Sugaya M, Sato S.
  • Journal Title: Eur J Dermatol Volume: 28 Pages: 621-627
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3400.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased progranulin expression in Mycosis fungoides: a possible association with the high frequency of skin infections. (2018)
  • Author(s): Nakajima R, Miyagaki T, Kamijo H, Oka T, Shishido-Takahashi N, Suga H, Sugaya M, Sato S.
  • Journal Title: Eur J Dermatol Volume: 28 Pages: 790-794
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3452.
  • Peer Reviewed