依存・嗜癖に関わる意思決定を制御する神経科学的基盤の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10256
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 甲斐 信行 獨協医科大学, 医学部, 助教 (50301750)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 意思決定 / 依存・嗜癖 / 報酬系 / ギャンブリング課題 / オプトジェネティックス

Outline of Annual Research Achievements

依存症の中核的特徴である「やめようとしてもやめられない」状態は、薬物等の物質に対する依存や、ギャンブル等の行為に対する依存のどちらにも共通に認められる。このことは、依存や嗜癖行動の生起メカニズムの根底に、行為の選択を行う意思決定に関わる異常が存在することを示唆している。しかし、意思決定の異常が依存や嗜癖行動を誘発させる脳内機構についてはほとんど研究が進んでいない。本研究課題ではオプトジェネティックスの手法により、報酬効果の生成に関わる神経回路を構成している側坐核とその関連領域の活動を可逆的に操作可能な動物を作成し、ギャンブリング課題を遂行中の側坐核または関連領域の刺激が高リスクな目先の利益を優先する意思決定を誘発するか否かを調べるとともに、近視眼的意思決定に関わる側坐核とその関連領域のニューロンの性質を明らかにする。また、誘発を起こしたラットで依存性薬物刺激に対する応答の感受性を調べ、近視眼的意思決定の誘発が薬物依存に対する脆弱性を亢進させる可能性を検討する。この目的のためこれまでに、ラットを用いたギャンブリング課題の新たな開発と立ち上げを行い、本実験で用いるラットの系統に適した実験条件の設定を行った。この結果に基づいてオプトジェネティックスによる研究を行うに当たり、まず最初に側坐核とその関連領域のうちギャンブリング課題に関わる可能性が高く、なおかつこれまでに類似の課題による研究が行われておらず新規性の高い脳領域である腹側淡蒼球のギャンブル課題に対する関わりを調べる研究に着手した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

予備実験において、報酬が与えられなかった際の次回試行までの待ち時間（ペナルティ）と、報酬の得られる確率の2つをリスクとし、報酬が与えられた際の報酬量をリターンとしたギャンブル課題の条件設定を行った。その結果、高リスク―高リターンの選択肢を選ぶ割合（ギャンブル性）はラットの個体差が大きく、また、左右いずれかのレバーに固執する個体があること、また、前日に行ったセッションの結果（左右どちらのレバーが高リターンであったか）が、その翌日のセッションの結果に影響を及ぼす傾向（前日に高リターンであったレバーを、当日は低リターンであっても多く押してしまう現象で、自発的回復と呼ばれる）があることが分かった。そこでこれらのバイアスを打ち消すために、リスクとリターンのコントラストより強めた上でさらに一日置きにセッションを行うという実験条件を設定した。その結果、生まれつきの左右の好みの差と自発的回復現象の2つのバイアスを打ち消すことができ、その条件で少なくとも24回の試行を行えば、それ以降は左右どちらのレバーをランダムに高リスクに設定しても毎回安定したリスク選好率を示すことを見出した。さらに、待ち時間と報酬確率、報酬量の各条件がそれぞれ独立してラットに知覚されていること（3つのうちのある1つの条件に着目してほかの条件をそろえた場合に、着目した条件についてラットが有利な選択肢を有意に選んでいること）を調べて確認した。以上の行動実験のパラメータ設定に時間を要した結果、現在までの進捗状況が予定よりやや遅れている状況となった。

Strategy for Future Research Activity

これまでに確立した実験条件を用いて、側坐核及びその関連領域のギャンブル課題に対するかかわりを調べる実験に着手する。その際、当初の標的部位として想定していた側坐核は中脳のドパミン細胞から報酬予測誤差信号を直接受ける部位であることから、側坐核の刺激は報酬予測誤差信号そのものの修飾になると考えた。報酬系に伝えられた報酬予測誤差信号がその後どのように動物の意思決定システムに作用してその行動を変容させるかを調べるという本研究の目的においては、報酬予測誤差信号そのものを研究対象にするよりも、その下流で、なおかつ報酬系への入力部位に対するフィードバック経路が解剖学的に明らかにされている脳部位が、今回の研究の対象部位としてより適切であると考えた。その条件に合致する部位としては腹側淡蒼球が考えられた。腹側淡蒼球は側坐核からの入力を受け、海馬や扁桃体、前頭前野皮質など側坐核への入力部位に投射していることが知られているが、ギャンブル課題を遂行中の動物でどのような役割を果たしているのかは明らかではない。そこで今年度は、まずこれまでの予備実験でギャンブル課題を学習したラットに対して腹側淡蒼球の興奮性薬物による局所破壊を行い、学習後の破壊が課題の遂行に及ぼす影響を調べる。さらに、逆行性のベクターを用いたオプトジェネティックスにより、腹側淡蒼球から前頭前野皮質に投射している神経細胞の活動を選択的に制御しつつギャンブル課題の学習を行わせ、この神経路が課題の学習に影響を及ぼして高リスクの選択肢に対する選好率を対照群に比べて変化させるか否かを検討する。

Causes of Carryover

研究の進捗状況にやや遅れが生じたため、当該年度に使用予定だった実験動物及び試薬等の予算執行にも遅れが生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度にオプトジェネティックス実験関連の消耗品購入のために使用予定である。