2017 Fiscal Year Research-status Report
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16K10396
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
森田 明典 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (90334234)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472)
王 冰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, チームリーダー(定常) (10300914)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | p53制御剤 / 放射線防護剤 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度も、p53の抗細胞死活性を高める転写調節剤5-クロロ-8-キノリノール（5CHQ）の作用機構解析に注力した。5CHQは，p53標的遺伝子のうち，細胞死に拮抗するp21の発現を亢進させ，細胞死を促進するPUMAの発現を抑制する特異な転写調節活性を有している。マウスを用いた放射線照射試験の結果、5CHQの線量減少率DRF（dose reduction factor）は、骨髄死相当線量の全身照射試験で1.2、腸死相当線量の腹部照射試験で1.3を示し、腸死に優れた有効性を示す防護剤であることが明らかとなっていた。本年度は，最大耐用量試験（maximum tolerated dose study）を実施し，マウス投与実験にて80 mg/kgまで安全であることを確認した。また，マウス腸上皮を剥離，可溶化したサンプルの解析より，5CHQによるアゴニスト活性として投与25時間後もp53の蓄積が持続していることも明らかとなった。さらに，p53ノックアウトマウスを用い，5CHQ防護効果のp53特異性も明らかにした。また、qPCR法によるp53標的遺伝子群のmRNA絶対定量により、5CHQがp53標的遺伝子のうち、p21をコードするCDKN1Aや、PUMAをコードするBBC3だけでなく、種々のアポトーシス促進性・抑制性遺伝子の発現を抑制することが明らかとなった。現在、5CHQの放射線防護活性への関与が示唆されるアポトーシス抑制性遺伝子のクローニング、およびそれら遺伝子の過剰発現株の作製に取り組んでいるところである。さらに、5CHQ投与による重粒子放射線防護効果のマウス個体レベルでの検討も実施し、現在、生存率を観察中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、上述の概要に加え、放射線防護活性が見出された複数の化合物を親化合物として十数種の派生化合物の活性評価を実施し、5CHQより毒性が低く、防護活性も遜色のない化合物を見出し、その化合物特性の検討を進めているところである。また、5CHQと放射線の併用による腫瘍治癒モデルの開発に向け、p53遺伝子型の異なるモデル腫瘍細胞を樹立すべく、遺伝子クローニングおよび導入によって得られた安定発現株の性状解析を進めているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
キノリノール誘導体については、今後は微細な改変を加えた化合物の活性評価も進める。また、バナデートの有機金属錯体化による低毒性化にも新たに取り組む。その他新規候補化合物も順次検討していく方針である。有望化合物については、動物モデルによる検証も積極的に実施する。
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| Causes of Carryover |
分担者の少額残金として221円が生じたが、次年度に主に物品費として分担者が使用する予定である。
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[Journal Article] A chemical modulator of p53 transactivation that acts as a radioprotective agonist.2018
Author(s)
Akinori Morita, Ippei Takahashi, Megumi Sasatani, Shin Aoki, Bing Wang, Shinya Ariyasu, Kaoru Tanaka, Tetsuji Yamaguchi, Akiko Sawa, Yurie Nishi, Tatsuro Teraoka, Shohei Ujita, Yosuke Kawate, Chihiro Yanagawa, Keiji Tanimoto, Atsushi Enomoto, Mitsuru Nenoi, Kenji Kamiya, Yasushi Nagata, Yoshio Hosoi and Toshiya Inaba
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Journal Title
Molecular Cancer Therapeutics
Volume: 17
Pages: 432～442
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 亜鉛酵素研究・機械学習・ランダムスクリーニングに基づくp53制御性放射線防護剤の設計・合成・活性評価2017
Author(s)
青木 伸, 寺岡 達朗, 西 友里恵, 佐藤 秀哉, 水野 皓介, 嵯峨 裕, 氏田 将平, 山川 知晃, 越智 進太郎, 大和田 勇人, 王 冰, 森田 明典
Organizer
第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
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[Presentation] ケミカルライブラリーから選抜されたp53制御性放射線防護剤の作用機構解析2017
Author(s)
越智 進太郎, 氏田 将平, 多田 佳寿美, 松下 洋輔, 水野 皓介, 佐藤 秀哉, 青木 伸, 出口 雄一, 鈴木 啓司, 田中 義正, 植田 弘師, 稲葉 俊哉, 細井 義夫, 森田 明典
Organizer
日本放射線影響学会第60回大会
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