Clinical significance of sphingosine-1-phosphate and sphingosine kinase 1 in lymphatic spread of esophageal cancer

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10491
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 市川 寛 新潟大学, 医歯学系, 助教 (50721875)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 研究准教授 (30743918) ; 若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470) ; 羽入 隆晃 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (50719705) ; 小杉 伸一 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (90401736)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 食道癌 / リンパ行性進展 / スフィンゴシンキナーゼ1型 / スフィンゴシン-1-リン酸

Outline of Annual Research Achievements

食道癌においてリンパ節転移は最も重要な予後規定因子とされている。また、食道癌の進展形式においてリンパ行性進展は最も重要な進展形式である。スフィンゴシン-1-リン酸（Sphingosine-1-phosphate、以下S1P）は細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、S1P産生責任酵素であるスフィンゴシンキナーゼ1型（SphK1）がリン酸化により活性化されることで産生される。このS1Pシグナルは癌のリンパ行性進展に関わることが報告されているが、食道癌における役割は未解明である。本研究の目的は「食道癌のリンパ行性進展におけるSphK1とS1Pの分子制御機構を解明し、その臨床的意義を明らかにして、新たな治療法開発への科学的基盤を確立すること」である。
本研究では、術前補助化学療法を施行せずに外科切除が施行された食道癌92症例の手術検体を対象に、活性型のリン酸化SphK1（pSphK1）とSphK1の腫瘍組織における発現を免疫組織化学で評価した。59例（64％）にpSphK1高発現を認め、高発現群では病理学的なリンパ節転移陽性、リンパ管侵襲陽性、壁内転移陽性の頻度が有意に高かった。さらに、pSphK1高発現群の術後5年全生存割合は50.8%であり、低発現群の67.3％と比較して有意に低かった（P = 0.01)。一方、SphK1発現とリンパ行性進展や術後生存期間との有意な関連は認められなかった。
活性型のSphK1であるpSphK1発現は食道癌のリンパ行性進展や患者の不良な予後と関連していることが明らかになった。他の固形癌を対象とした研究結果と同様に、食道癌のリンパ行性進展においてもS1Pシグナルが関与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Phospho-Sphingosine Kinase 1 Expression in Lymphatic Spread of Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • Author(s): Nemoto Mariko、Ichikawa Hiroshi、Nagahashi Masayuki、Hanyu Takaaki、Ishikawa Takashi、Kano Yosuke、Muneoka Yusuke、Wakai Toshifumi
  • Journal Title: Journal of Surgical Research Volume: 234 Pages: 123～131
  • DOI: 10.1016/j.jss.2018.09.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperbilirubinemia predicts the infectious complications after esophagectomy for esophageal cancer (2019)
  • Author(s): Muneoka Yusuke、Ichikawa Hiroshi、Kosugi Shin-ichi、Hanyu Takaaki、Ishikawa Takashi、Kano Yosuke、Shimada Yoshifumi、Nagahashi Masayuki、Sakata Jun、Kobayashi Takashi、Kameyama Hitoshi、Akazawa Kohei、Wakai Toshifumi
  • Journal Title: Annals of Medicine and Surgery Volume: 39 Pages: 16～21
  • DOI: 10.1016/j.amsu.2019.02.004
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Significance of Phospho-Sphingosine Kinase 1 in the Lymphatic Spread of Esophageal Carcinoma (2018)
  • Author(s): Ichikawa H, Nagahashi M, Nemoto M, Hanyu T, Ishikawa T, Kano Y, Muneoka Hirose Y, Shimada Y, Sakata J, Kobayashi T, Kameyama H, Kazuaki T, Wakai T
  • Organizer: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sphingosine Kinase Type 1 and Type 2 Works Differently in Pancreatic Cancer (2018)
  • Author(s): Nakajima M, Yuza K, Tsuchida J, Hirose Y, Miura K, Ichikawa H, Shimada Y, Kobayashi T, Sakata J, Kameyama H, Abe M, Sakimura K, Wakai T, Nagahashi M
  • Organizer: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High Levels of Sphingolipids in Human Pancreatic Cancer (2018)
  • Author(s): Yuza K, Nagahashi M, Hirose Y, Nakajima M, Miura K, Ichikawa H, Shimada Y, Sakata J, Kameyama H, Kobayashi T, Takabe K, Wakai T
  • Organizer: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Human Biliary Tract Cancer Contains High Levels of S1P (2018)
  • Author(s): Hirose Y, Nagahashi M, Yuza K, Miura K, Sakata J, Kobayashi T, Ichikawa H, Shimada Y, Kameyama H, Takabe K, Wakai T
  • Organizer: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dysregulation of Sphingolipids in Human Hepatocellular Carcinoma (2018)
  • Author(s): Miura K, Nagahashi M, Hirose Y, Kobayashi T, Sakata J, Kameyama H, Shimada Y, Ichikawa H, Takabe K, Wakai T
  • Organizer: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High Expression of Sphingosine Kinase 1 in Colitis-Associated Cancer (2018)
  • Author(s): Yuza K, Nagahashi M, Shimada Y, Nakano M, Tajima Y, Kameyama H, Nakajima M, Ichikawa H, Sakata J, Kobayashi T, Takabe K, Wakai T
  • Organizer: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 食道扁平上皮癌リンパ行性進展におけるphospho-sphingosine kinase 1発現の意義 (2018)
  • Author(s): 市川 寛，根本 万理子，石川 卓，羽入 隆晃，角田 知行，須藤 翔，島田 能史，永橋 昌幸，坂田 純，小林 隆，亀山 仁史，若井 俊文
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会