2017 Fiscal Year Research-status Report
悪性骨軟部腫瘍に対する放射線治療を併用したテロメライシン局所投与療法の開発
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16K10862
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
國定 俊之 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80346428)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
尾崎 敏文 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40294459)
藤原 智洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (80639211) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 軟部肉腫 / ウイルス治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
軟部肉腫に対するテロメラーゼ依存腫瘍融解アデノウイルス製剤（OBP-301）の有用性を報告し、その化学療法や放射線治療の併用による相乗効果を確認してきた．今回は、軟部肉腫に対して，OBP-301にp53がん抑制遺伝子の誘導能を導入し，更に抗腫瘍効果を高めたOBP-702 と放射線治療との併用効果に関して検討した。3種類の軟部肉腫細胞株HT1080(線維肉腫), NMS-2(悪性末梢神経鞘腫瘍), SYO-1(滑膜肉腫)を用いて研究を行った．OBP-702単独，放射線治療単独，OBP-702＋放射線治療併用に分けて処理し，XTT assayを用いて無治療群と比較検討した．相乗効果に関しては薬物併用効果分析ツールであるCalcuSyn software (BioSoft)を用いてcombination indexを算出し評価した．また，in vivoにおいてHT1080をヌードマウスの背部皮下に移植し，PBS群，OBP-702投与単独群，放射線治療単独群，OBP-702＋放射線治療併用群の４群に分けて治療を行い，抗腫瘍効果を比較検討した．すべての細胞株で併用群が単独群よりも抗腫瘍効果が有意に高く，併用による相乗効果も示された．また，western blotでは併用によりp53の発現増強，アポトーシス抑制遺伝子MCL-1の発現低下や二本鎖DNA損傷マーカーであるγH2AXの発現遷延を認め，OBP-702は放射線治療誘導性アポトーシスを増強すると考えられた．In vivoにおいても単独群と比較して，併用群において有意に腫瘍増殖抑制を認め，組織免疫染色でもTUNEL染色陽性細胞数の増加を認めた。OBP-702はOBP-301と比較し強力な抗腫瘍効果を有し，かつ放射線療法との相乗効果を示す事から，軟部肉腫に対する新規療法となる可能性が示された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
テロメライシンを悪性骨軟部腫瘍に臨床応用するため、腫瘍融解アデノウイルスの効果を検討する基礎実験を、ウイルス治療を開発した消化管外科と共同で研究を行っている。実際に研究を行っている大学院生を中心に、様々な骨軟部腫瘍細胞を使用し、腫瘍融解ウイルスと放射線治療・化学療法を併用した研究が順調に進んでいる。 この腫瘍融解ウイルスを実際の骨軟部腫瘍患者さんの治療に用いる臨床応用について、臨床プロトコールのドラフトを作成した。対象とする骨軟部腫瘍の症例について、inclusion criteriaを現在検討しているところである。整形外科内だけでなく、ウイルスを開発した消化管外科と協力して、臨床応用プロトコールを完成させる必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究では、引き続き悪性骨軟部腫瘍に対するウイルス治療の効果を検討していく。特に、第4のがん治療と言われている抗PD-1抗体を用いた免疫療法に注目している。しかし、この免疫療法は治療効果が限定的なため、効果を増強する複合免疫療法の有用性が期待される。腫瘍融解ウイルスは抗腫瘍免疫を活性化して抗PD-1抗体の効果を増強する可能性が示唆されている。今後、マウス骨肉腫細胞に対する抗PD-1抗体と腫瘍融解ウイルスの併用による治療効果について検討したい。
腫瘍融解ウイルスを用いた臨床応用については、食道癌に対する臨床研究が先行しており、骨軟部腫瘍に対してウイルスを使用した臨床試験も比較的スムーズに開始できると考えている。臨床応用が可能となれば、今までは高い再発率を認めた縮小手術が可能となり 、術後機能の温存が期待される。血管や神経などの重要な組織が温存可能となれば、骨・筋肉の術後機能障害が回避でき、QOL向上を達成できる。さらに、放射線治療併用により、抗腫瘍効果の増強も期待できる。
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| Causes of Carryover |
臨床試験のプロトコールを作成するため、国内および国際学会へ参加して、治療に関する様々な情報を収集する必要がある。今年度は、予定していた骨軟部腫瘍治療について議論する学会に参加することできた。2016年度からの繰越分があったため、今年度にすべて執行できなかった。しかし、約46万円であり、来年度の実験費、旅費に使用するため、予算執行可能と考えます。
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