Mechanism of docetaxel and cabazitaxel-resistance in castration-resistant prostate cancer

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10999
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 角野 佳史 金沢大学, 医学系, 准教授 (10397218)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 溝上 敦 金沢大学, 医学系, 教授 (50248580) ; 泉 浩二 金沢大学, 附属病院, 講師 (80646787)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / CRPC / ドセタキセル / カバジタキセル

Outline of Annual Research Achievements

去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)に対する化学療法の第一選択はドセタキセルであり、奏功はするものの、やがて耐性となることが問題となる。近年、ドセタキセル後の化学療法薬としてカバジタキセルの有効性が示され、2014年には本邦でも認可された。しかし、カバジタキセルを使用しても、同様にいずれは耐性となる。我々は最近ドセタキセル抵抗性の前立腺癌細胞株を用いてカバジタキセル耐性株を2種類（PC-3-TxR/CxRとDU145-TxR/CxR）樹立し、それぞれ親株に対して11.8倍、4.4倍カバジタキセルに対して耐性を示した。
本年度はMicroarrayの手法を用いて関与する遺伝子の同定を試みた。カバジタキセル耐性細胞株において、両細胞株においても、1,000を超える遺伝子の発現変化が認められた。特に、薬剤耐性遺伝子と言われる遺伝子群の発現をカバジタキセル耐性株と感受性株で比較検討した。その中で、カバジタキセル耐性細胞株において、MDR1遺伝子からコーダされるP糖タンパクの過剰発現が確認された。このため、このMDR1過剰発現がカバジタキセル耐性の原因かどうかを明らかにするため、MDR1の発現をノックダウンし、感受性が回復するかどうかを観察したところ、カバジタキセルの感受性が部分的に回復した。
以上のことより、カバジタキセルに対する耐性化にはP糖タンパク質の過剰発現が関与していることが示唆された。
さらにP糖タンパク質以外のカバジタキセルに対する耐性化に関与すると考えられる遺伝子をcDNA microarrayにて調査した。その結果候補となる複数の遺伝子を発見したため、その遺伝子のsiRNAを作成し、PC-3-TxR/CxRとDU145-TxR/CxRに導入して患者性が回復するかどうかを調べた。しかし、候補となる遺伝子のsiRNAはどれもカバジタキセルに対する感受性を回復させなかった。

Research Products

• [Journal Article] Establishment and characterization of two cabazitaxel-resistant prostate cancer cell lines (2018)
  • Author(s): Machioka, K., Izumi, K., Kadono, Y., Iwamoto, H., Naito, R., Makino, T., Kadomoto, S., Natsagdorj, A., Keller, E. T., Zhang, J. and Mizokami, A.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 16185-16196
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24609
  • Peer Reviewed / Open Access