2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of renal tumorigenesis driven by FLCN deficiency
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16K11020
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
蓮見 壽史 横浜市立大学, 医学部, 助教 (40749876)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢尾 正祐 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00260787)
近藤 慶一 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80363836)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 遺伝性腎癌 / BHD症候群 / FLCN/FNIP1/FNIP2複合体 / 細胞内輸送 / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私達はBirt-Hogg-Dube (BHD)症候群の原因遺伝子であるfolliculin (FLCN)およびその結合蛋白FNIP1およびFNIP2が構成する複合体の機能喪失が引き起こす発癌機構解明から新規腎癌治療薬の創薬基盤開発を目指しています。2019/4月までの研究実績として、FLCNミスセンス変異であるH255Y変異とK508R変異が腎臓細胞の異常増殖を引き起こすことを報告し(Hum Mol Genet, 26: 354, 2017)、また、BHD関連腎癌の次世代シーケンサーを用いた全エクソーム解析からBHD関連腎癌が、散発性腎癌と全く異なる分子背景を持ち、FLCN変異自体が強力なドライバー遺伝子変異として働いていること、クロマチン再構成遺伝子群に変異が多く見られること、一方でLC/MSを用いた代謝産物の網羅的解析から、BHD関連腎癌では解糖系が亢進し、その代謝産物がペントースリン酸経路にてNADPHなどのredox制御のための補酵素産生に使われていること、脂肪代謝および、ミトコンドリア内への脂肪輸送が亢進していること、などを報告しました(Hum Mol Genet, 27: 2712, 2018)。さらに、私達は現在までにBHD関連腎癌から樹立した細胞株、およびマウスFLCN欠失腎臓検体を用いたリン酸化プロテオーム解析を全て完了し、特にマウス正常腎臓6検体とマウスFLCN欠失腎臓6検体の蛋白質リン酸化プロファイリングの比較から、腎臓増殖に関係する候補経路を複数同定しております。今後は細胞およびマウスの系を用いて、この網羅的解析結果を検証し、リン酸化シグナルを標的とする新規腎癌治療薬開発を継続致します。このリン酸化プロテオームから得られた網羅的解析結果は、腎臓細胞増殖の機構を解明する上で、とても重要なデータであると考えられ、今後、論文化し報告する予定です。
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